楊潔，丁文萃，王海英，史亞男

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)作為慢性進展性疾病，其相關慢性并發(fā)癥是導致患者殘疾和死亡的最重要原因，故對于該類患者不僅僅是簡單控制血糖，更重要是防治糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[1- 2]。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)和糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)這2項前瞻性臨床研究最早支持對糖尿病患者進行強化降糖治療，嚴格控制血糖水平可降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風險[3]。糖化血紅蛋白(HbA1c)是當前監(jiān)測血糖水平的常用指標，UKPDS發(fā)現(xiàn)，HbA1c每降低1%，糖尿病相關終點事件發(fā)生風險可降低21%，DCCT更是將HbA1c作為糖尿病患者血糖長期控制情況的金標準[4]。但實踐應用發(fā)現(xiàn)[5]，即使HbA1c水平相同慢性并發(fā)癥發(fā)生也有差異，HbA1c水平并不高者但并發(fā)癥出現(xiàn)較早，HbA1c水平相近者，血糖波動較大者發(fā)生慢性并發(fā)癥的風險更大。由此推論，單純HbA1c不能很好地反映血糖波動幅度和頻率的情況，故血糖波動性引起越來越多的關注。既往研究已證實[6]，連續(xù)葡萄糖監(jiān)測血糖波動水平可預測T1DM并發(fā)癥，利于T1DM的管理，但關于動態(tài)血糖波動與T2DM慢性并發(fā)癥的相關性研究較少。因此，本研究基于動態(tài)血糖分析，并構建糖尿病并發(fā)癥風險預測模型，旨在為進一步減少T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生提供依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年1月于滄州市中心醫(yī)院內分泌糖尿病一科收治的265例T2DM患者為研究對象，均根據患者情況進行降糖治療，同時隨訪觀察2年，按照是否出現(xiàn)慢性并發(fā)癥分為并發(fā)癥組和無并發(fā)癥組。并發(fā)癥組患者病程、吸煙史、腰臀圍比高于無并發(fā)癥組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組性別、年齡、體質量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、臨床表現(xiàn)、體質量減輕、入組時降糖藥物、觀察期間調整治療方案等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準(K2015-036)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 無并發(fā)癥組及并發(fā)癥組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合T2DM診斷標準[7]，出現(xiàn)典型糖尿病癥狀且空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖或隨機血糖≥11.1 mmol/L；②糖尿病病程>3個月且為新診斷T2DM；③近期1個月內未發(fā)生心肌梗死；④均未出現(xiàn)慢性并發(fā)癥。(2)排除標準[8]：①嚴重感染、腫瘤、糖尿病急性并發(fā)癥；②1型糖尿病；③繼發(fā)性糖尿??；④糖耐量受損；⑤合并由其他神經疾病所致的周圍神經系統(tǒng)疾病。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 動態(tài)血糖指標檢測：校正血糖監(jiān)測儀(美國 MininMed)參數(shù)，將監(jiān)測系統(tǒng)感應探頭放置于受檢者腹部皮下，連續(xù)監(jiān)測72 h動態(tài)血糖，每周1次；系統(tǒng)設置5 min記錄1次組織間液葡萄糖濃度，采用DEXCOM STUDIO軟件，用數(shù)據線連接Reciever和PC將監(jiān)測的數(shù)據導入軟件內，記錄最大血糖波動幅度(LAGE)、日內血糖平均波動幅度(MAGE)、血糖標準差(BG-SD)、日間血糖平均絕對差(MODD)、空腹血糖變異系數(shù)(FPG-CV)、平均餐后血糖波動幅度(MPPGE)、HbA1c標準差(HbA1c-SD)、HbA1c變異系數(shù)(HbA1c-CV)、血糖波動系數(shù)(BGFC)、低血糖指數(shù)(LBGI)、平均日風險范圍(ADRR)等。

1.3.2 生化項目檢查：患者入組后于次日清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，采用邁瑞2800全自動生化儀測量總膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 及C反應蛋白(CRP)等。

1.3.3 頸動脈內膜中層厚度檢查：采用惠普5500彩色血管超聲儀測量頸動脈內膜中層厚度(IMT)。

1.3.4 并發(fā)癥評估：出院后隨訪觀察2年，每月于門診定期復查，必要時通過微信或電話隨訪，評估主要慢性并發(fā)癥發(fā)生情況 ：(1)糖尿病腎病，連續(xù)3個月內尿液檢查腎小球濾過率(GFR)低于60 ml·min-1·1.73 m-2或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30 mg/g[9]，排除其他可能的腎臟疾??；(2)糖尿病視網膜病變，根據患者眼底照相分為單純期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)和增生期(Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ期)6個階段；(3)神經病變，采用神經傳導速度檢測，其中存在明顯周圍神經病變的臨床和/或電生理的證據；(4)糖尿病足，參照糖尿病足診治指南[10]進行診斷。出現(xiàn)以上任一慢性并發(fā)癥即可判斷為糖尿病合并慢性并發(fā)癥，同時以開始出現(xiàn)一種慢性并發(fā)癥為隨訪終點。

2 結 果

2.1 隨訪情況 截止末次隨訪時間2020年12月1日，排除失訪4例，最終納入261例，其中出現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥125例(47.89%)，包括糖尿病視網膜病變89例，糖尿病腎病22例，神經病變19例，糖尿病足10例；未出現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥136例(52.11%)。

2.2 2組動態(tài)血糖指標比較 并發(fā)癥組LAGE、MAGE、BG-SD、MODD、FPG-CV、MPPGE、HbA1c-SD、HbA1c- CV、BGFC、LBGI及ADRR均高于無并發(fā)癥組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組T2DM患者動態(tài)血糖指標比較

2.3 2組實驗室及影像學資料比較 并發(fā)癥組LDL-C、IMT高于無并發(fā)癥組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組HDL-C、TC、TG、CRP比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組T2DM患者實驗室及影像學資料比較

2.4 T2DM并發(fā)癥發(fā)生風險多因素Logistic回歸分析 將上述差異具有統(tǒng)計學意義的指標納入單因素和多因素回歸中，最終 Logistic逐步回歸分析顯示，MAGE、MODD、FPG-CV、MPPGE、 HbA1c-SD、HbA1c-CV、BGFC、LBGI、ADRR、LDL-C、IMT升高為糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的危險因素(P均<0.05)，見表4。

表4 T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生風險多因素Logistic回歸分析

2.5 糖尿病并發(fā)癥風險預測列線圖模型構建 將糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生風險的獨立相關因素納入列線圖，預測糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的C-index為0.994，校正曲線顯示,本模型預測糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的相關性良好，見圖1、2。

圖1 糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的預測列線圖

圖2 列線圖模型校正曲線

3 討 論

T2DM并發(fā)癥多為隱匿發(fā)展，確診時相應的組織器官已發(fā)生不可逆損傷，增加機體致殘和死亡風險，目前對于T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)病機制尚不清楚。現(xiàn)代研究認為[11]，血糖升高可出現(xiàn)高灌注，導致腎小球上皮細胞高過濾狀態(tài)，增加毛細血管壁壓力，引發(fā)腎小球硬化；且血糖波動可對視網膜毛細血管內皮造成損傷，影響視網膜血液供應，致視網膜病變發(fā)生；T2DM患者多存在脂代謝和蛋白質紊亂，影響內皮細胞功能，增加血液黏稠度，直接或間接參與動脈粥樣硬化，最終導致心腦血管疾病發(fā)生。Uddin等[12]對891例糖尿病患者觀察顯示，血糖波動導致68.6%患者出現(xiàn)微血管和大血管疾病。張雅雯等[13]對2009—2014年天津市新診斷114 847例T2DM患者分析顯示，慢性并發(fā)癥(腎病)發(fā)病密度316.6/1 000人年；韓曉靜等[14]對26 090例糖尿病患者進行調查，72.63%(18 950/26 090)合并慢性并發(fā)癥。本研究對265例T2DM患者隨訪觀察2年顯示，47.89%患者出現(xiàn)慢性并發(fā)癥，其中糖尿病視網膜病變發(fā)生率最高，符合流行病學規(guī)律，但低于上述研究，這可能與本研究入選的T2DM患者病程在5年以內，吸煙史占比僅為49.30%，且入組后予以健康教育，嚴格要求患者戒煙、參與健康鍛煉有關。但這仍然反映了當前T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生情況和診療現(xiàn)狀的嚴峻性，動態(tài)監(jiān)測血糖也因此成為關注重點。

在糖尿病血糖管理中，血糖變異性被賦予了與HbA1c、FPG同等重要的關注，多個研究已經證實短期血糖變異性大將增加造成心血管事件發(fā)生及靶器官損害風險[15-16]。MAGE、BGFC是動態(tài)血糖監(jiān)測中逐漸受到關注的指標。一項觀察性研究對3 232例無心血管T2DM患者采用Framingham風險評分分組后，觀察患者血糖波動與10年心血管疾病風險之間的相關性，結果顯示，F(xiàn)ramingham風險評分與MAGE呈正相關，高水平MAGE是10年心血管疾病風險的獨立預測因子[17]；另一項對合并心血管事件的T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)[18]，日內血糖變異與心血管死亡事件關系密切，且高水平MAGE、MODD、BGFC、ADRR為T2DM患者冠心病嚴重程度的獨立危險因素；一項利用動態(tài)血糖監(jiān)測技術的研究也證實了T2DM平均血糖波動幅度是引起體內脂質過氧化增加的主要因素，相較于持續(xù)高血糖，血糖波動對脂質過氧化的作用更為顯著[19-20]。本研究也證實，MAGE、BGFC升高為T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生的危險因素。血糖波動性對T2DM并發(fā)癥形成主要是短暫的葡萄糖高峰和反復的血糖波動，損害機體循環(huán)系統(tǒng)和動脈壁，引發(fā)內皮功能紊亂，且血糖波動通過不同代謝途徑產生活性氧，激發(fā)氧化應激反應，激活細胞內聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶通路，通過糖基化終產物通路、己糖胺通路等促進體內脂氧化終末產物、氧自由基等有毒物質大量生成和蓄積，介導血管內皮細胞功能異常和細胞凋亡等，致使并發(fā)癥發(fā)生。而本研究中并發(fā)癥組BG-SD、LAGE水平較無并發(fā)癥組高，但未進入多因素Logistic回歸分析中，可能與本研究樣本量較少有關。因此，BG-SD、LAGE水平是否可影響T2DM并發(fā)癥發(fā)生仍需進一步探究。

HbA1c是紅細胞中的血紅蛋白與血清中的糖類相結合的產物，可反映紅細胞內血紅蛋白的糖化過程，HbA1c變異系數(shù)逐漸受到關注。Chiu等[21]的研究中將HbA1c-CV中位數(shù)分為高水平組和低水平組，結果顯示，低水平組微血管事件、大血管事件發(fā)生率顯著低于高水平組；一項對香港威爾士醫(yī)院3 424例糖尿病患者為期10年的觀察性隊列研究顯示[22]，高HbA1c變異性與全因和心血管病死率風險增加相關，并認為HbA1c變異性的預測值部分由間歇性低血糖的影響所致。Orsi等[23]認為糖化血紅蛋白的變異性是預測糖尿病全因死亡率獨立預測因子。本研究證實了HbA1c變異與T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生有關，其可能持續(xù)性增加血糖正常期間的活性氧物質水平，增加促炎基因表達，且HbA1c在細胞內積累可加重內皮功能障礙，引發(fā)器官損傷，進而導致慢性并發(fā)癥發(fā)生。且HbA1c在細胞內積累可加重內皮功能障礙，引發(fā)器官損傷，進而導致慢性并發(fā)癥發(fā)生，這一點在Lui等[24]研究中也得到證實。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C、IMT與T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生風險有關，說明除動態(tài)血糖外，也涉及脂代謝異常，這也反映了其發(fā)生受多種因素影響，提示關于T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生影響因素的研究仍需大量前瞻性研究做進一步深入探討。

列線圖可讓復雜的回歸方程轉換為可視化圖形，使預測模型更具有可讀性，通過直線的長度來表示不同變量對結局的影響。本研究通過構建列線圖模型將糖尿病慢性并發(fā)癥風險因素予以整合，構建列線圖模型顯示，HbA1c-SD、HbA1c-CV、MODD、BGFC等可預測T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生風險，模型一致性指數(shù)C-index為0.994，進一步說明含動態(tài)血糖分析指標構建的模型具有較好的臨床應用價值。盡管血糖波動與T2DM患者慢性并發(fā)癥的明確關系仍有待更多前瞻性研究證實，但其在血糖管理中的地位仍引起廣泛重視，且當前關于血糖波動監(jiān)測的靶標設定也存在爭論[25]，本研究因樣本量相對較少，僅針對糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病足等主要慢性并發(fā)癥進行研究，且對血糖控制靶標進行設定，其可能導致研究結果出現(xiàn)偏倚，后期將彌補上述不足，進一步探討。

綜上所述，含動態(tài)血糖分析的HbA1c-SD、HbA1c-CV、MAGE、BGFC等指標可預測T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生風險，基于上述因素建立的預測慢性并發(fā)癥發(fā)生風險的列線圖模型具有良好預測價值，為臨床設定目標和選擇降糖藥物及降糖方案提供指導意義。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

楊潔：課題設計，設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫和修改；丁文萃：提出研究思路，分析試驗數(shù)據，統(tǒng)計學分析，論文審核；王海英、史亞男：資料搜集整理