任曉俠 葛庫(kù)庫(kù) 劉歡宇 張含花 韓亞楠 王華 車(chē)?guó)P玉 方瑩

西安市兒童醫(yī)院消化科，西安 710003

【提要】 遺傳性胰腺炎是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病，約占胰腺炎總數(shù)的8.7%，常在兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的急性胰腺炎。該病增加了慢性胰腺炎和胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)報(bào)道1例14歲男性青少年慢性胰腺炎的診治經(jīng)過(guò)，經(jīng)二代測(cè)序技術(shù)最終證實(shí)為SPINK1及CFTR雙基因雜合變異所致遺傳性胰腺炎。

遺傳性胰腺炎是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病，約占胰腺炎總數(shù)的8.7%[1]，常在兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的急性胰腺炎，該病增加了CP和胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，在1952年由Comfort和Steinberg發(fā)現(xiàn)并確立[2]。對(duì)于遺傳性胰腺炎的系統(tǒng)性研究報(bào)道多見(jiàn)于歐洲和北美洲，日本也有相關(guān)報(bào)道[2-4]，而中國(guó)報(bào)道則較少，且多數(shù)是以個(gè)例報(bào)道和綜述為主，沒(méi)有系統(tǒng)的大規(guī)模研究。遺傳性胰腺炎好發(fā)于兒童和青少年，起病年齡多在20歲前，并且母系遺傳患兒的發(fā)病年齡(約在9歲)早于遺傳自父親的患兒(約在14歲)[5]。臨床表現(xiàn)及遺傳學(xué)特點(diǎn)復(fù)雜多樣，主要特征為與急性胰腺炎癥狀類(lèi)似的反復(fù)腹痛，但其發(fā)病年齡較早，且呈家族聚集性?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，引起該病的變異基因主要包括PRSS1、SPINK1、CTRC、CPA1、CFTR、CEL/CEL-HYB、CLDN2、TRPV6、CaSR、AP2S1等[6-8]。本文報(bào)道1例隨訪(fǎng)4年的SPINK1及CFTR雙基因變異的難治性反復(fù)發(fā)作的青少年慢性胰腺炎，對(duì)其發(fā)病特征、疾病管理及基因突變情況進(jìn)行探討。

一、臨床資料

患者男，14歲。因“反復(fù)上腹部疼痛2年”入院。2016年7月(11歲)發(fā)病，進(jìn)食高脂食物后出現(xiàn)劇烈上腹痛，能耐受，伴惡心嘔吐，當(dāng)?shù)夭檠矸勖?06 U/L，以“急性胰腺炎”收入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予禁飲食、抑酸、抑酶、補(bǔ)液等治療12 d后癥狀好轉(zhuǎn)出院。其后類(lèi)似癥狀反復(fù)發(fā)作6次，均住院非手術(shù)治療后癥狀緩解出院。既往無(wú)吸煙飲酒史，無(wú)外傷手術(shù)史，否認(rèn)家族遺傳病史。入院體檢：發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，神志清，精神欠佳，無(wú)黃染、皮疹，心肺未見(jiàn)異常。腹平坦，觸軟，上腹壓痛，無(wú)反跳痛、肌緊張，未觸及包塊，肝脾未觸及，Murphy征陰性，無(wú)移動(dòng)性濁音，腸鳴音5次/min。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、凝血功能及肝功能正常，血鈣2.33 mmol/L，血淀粉酶74 U/L，尿淀粉酶261 U/L，葡萄糖3.8 mmol/L。2018年6月7日腹部CT示胰腺未見(jiàn)異常；MRCP示腹、背側(cè)胰管未見(jiàn)匯合，考慮胰管先天發(fā)育異常，胰腺分裂，胰管輕度擴(kuò)張，肝內(nèi)外膽管未見(jiàn)異常。入院后給予禁飲食、抑酶、抑酸、補(bǔ)液治療。2018年7月3日在全麻下行ERCP，術(shù)中見(jiàn)主乳頭無(wú)異常，副乳頭略腫大，開(kāi)口無(wú)異常。經(jīng)主乳頭插管成功，0.035導(dǎo)絲進(jìn)入主胰管體尾部，造影可見(jiàn)主胰管全程顯影，最寬處內(nèi)徑約2 mm，無(wú)明顯狹窄，無(wú)異常透光區(qū)，可見(jiàn)背側(cè)胰管顯影，內(nèi)徑約2 mm，吸引可見(jiàn)造影劑、胰液排出通暢，退鏡終止檢查。ERCP診斷：胰管造影未見(jiàn)異常。術(shù)后患兒無(wú)腹痛、發(fā)熱、出血等不適，血常規(guī)、血淀粉酶未見(jiàn)異常。腹痛緩解出院，囑出院后忌暴飲暴食、避免高脂飲食等誘發(fā)因素。建議基因檢測(cè)，家長(zhǎng)拒絕。后患兒病情反復(fù)，多次按急性胰腺炎住院行內(nèi)科治療。2019年2月復(fù)查腹部CT平掃示胰腺多發(fā)鈣化灶(圖1A、1B)；MRCP示胰腺信號(hào)不均勻，胰管擴(kuò)張(圖1C)，肝內(nèi)外膽管未見(jiàn)異常，考慮診斷為CP。

圖1 患兒腹部影像學(xué)征象。腹部CT平掃示胰腺多發(fā)鈣化灶(1A、1B)； MRCP示胰腺信號(hào)不均勻，胰管擴(kuò)張(1C)

二、家系調(diào)查

患兒父親及母親非近親婚配，無(wú)任何胰腺炎病史及臨床癥狀；患兒舅舅家表弟9歲時(shí)有復(fù)發(fā)性胰腺炎病史，共發(fā)作5次，控制飲食后未再發(fā)病(圖2)。否認(rèn)家系中成員遺傳性疾病病史。

注：Ⅱ-1為患兒父親，Ⅱ-2為患兒母親，Ⅲ-2為患兒，Ⅲ-4為患兒表弟圖2 遺傳性胰腺炎患兒家族譜系圖

三、基因檢測(cè)

為查明病因，在獲得其父母的書(shū)面知情同意后，對(duì)患兒及父母進(jìn)行了基因檢測(cè)?；蛐蛄蟹治鼋Y(jié)果顯示，患兒7號(hào)染色體CFTR基因的10外顯子上的NM_000492:c.1351G>A(p.Gly451Arg)雜合變異(圖3)，5號(hào)染色體SPINK1基因4號(hào)外顯子上的NM_003122：.93_101delATGTTACAA(p.31_33del)LysCysTyr雜合變異(圖4)?；純耗赣H攜帶上述兩個(gè)雜合變異，患兒父親未攜帶此變異，基因檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。對(duì)患兒表弟及其父母進(jìn)行基因測(cè)序，均未發(fā)現(xiàn)攜帶相關(guān)變異基因。

四、病情演變及隨訪(fǎng)情況

2020年3月13日患兒再次突發(fā)腹痛，急查血淀粉酶1 288 U/L，血脂肪酶1 062 U/L，給予生長(zhǎng)抑素抑酶、艾司奧美拉唑抑酸、禁飲食等治療，酶學(xué)恢復(fù)正常。3月20日行ERCP+EPT+胰管支架置入術(shù)，術(shù)中見(jiàn)主胰管全程擴(kuò)張，副胰管顯影、擴(kuò)張，最寬約6 mm，行數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)可見(jiàn)胰管內(nèi)較多透光區(qū)(圖5A)，胰管括約肌切開(kāi)，球囊清理出大量蛋白石(圖5B)。循導(dǎo)絲置入7Fr-9 cm、7Fr-7 cm單豬尾胰管支架于主胰管內(nèi)(圖5C、5D)。術(shù)中留置鼻空腸營(yíng)養(yǎng)管，行半要素飲食喂養(yǎng)，經(jīng)口少量流食。術(shù)后隨訪(fǎng)1年，患兒腹痛緩解，臨床未再反復(fù)，復(fù)查血淀粉酶、脂肪酶無(wú)升高。4個(gè)月后拔除空腸營(yíng)養(yǎng)管，6個(gè)月后一枚支架自行脫落，1年后內(nèi)鏡下拔除剩余另一枚支架，經(jīng)口低脂飲食，體重增長(zhǎng)15 kg，復(fù)查胰腺影像學(xué)較前無(wú)加重。2018年隨訪(fǎng)至2022年3月，患兒全程監(jiān)測(cè)臨床癥狀體征、酶學(xué)、影像學(xué)改變等，通過(guò)臨床干預(yù)、疾病指導(dǎo)，自2020年3月ERCP術(shù)后至2022年3月，2年間臨床癥狀未再反復(fù)。目前16歲6月，身高178 cm，體重63 kg，體重指數(shù)為19.8 kg/m2。

圖3 遺傳性胰腺炎患兒(3A)、患兒父親(3B)、患兒母親(3C)CFTR基因分析結(jié)果

圖4 遺傳性胰腺炎患兒(4A)、患兒父親(4B)、患兒母親(4C)SPINK1基因分析結(jié)果

表1 患兒基因檢測(cè)相關(guān)結(jié)果

圖5 患兒ERCP術(shù)中圖像。DSA示胰管內(nèi)較多透光區(qū)(5A)；球囊清理出大量蛋白石(5B)；DSA示雙枚單豬尾胰管支架于主胰管內(nèi)(5C)；雙枚單豬尾胰管支架內(nèi)鏡圖像(5D)

討論本例患兒3年余14次住院，排除其他胰腺炎致病因素，通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其攜帶SPINK1基因c.93-101delATGTTACAA(p.31-33delKCY)雜合變異及CFTR基因c.1351G>A(p.G451R)雜合變異，并且母親攜帶這兩個(gè)雜合變異，可以合理地得出結(jié)論，遺傳性胰腺炎是該青少年反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎的重要病因。

Sanger測(cè)序家系驗(yàn)證顯示患兒母親攜帶上述兩個(gè)雜合變異，患兒父親未攜帶。由于遺傳性胰腺炎存在不完全外顯，因此其母親并未表現(xiàn)相關(guān)癥狀。本例患兒攜帶的CFTR基因c.1351G>A(p.G451R)雜合變異，為CP相關(guān)的已知變異。Zou等[9]對(duì)1 061例中國(guó)漢族CP患者進(jìn)行靶向測(cè)序發(fā)現(xiàn)1例患者攜帶該雜合變異，同時(shí)在1 196名正常對(duì)照人群中未發(fā)現(xiàn)該變異；該變異未見(jiàn)正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道；生物信息學(xué)蛋白功能預(yù)測(cè)軟件SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster預(yù)測(cè)均為有害。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)指南，該變異定義為臨床意義未明?；純簲y帶的SPINK1基因c.93_101delATGTTACAA(p.31_33delKCY)雜合變異同樣為CP相關(guān)的已知變異。Qian等[10]在1例16歲患有CP的患者中檢測(cè)到該變異，在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中的頻率是0.00001，為低頻變異；生物信息學(xué)蛋白功能預(yù)測(cè)軟件MutationTaster預(yù)測(cè)為多態(tài)性。根據(jù)ACMG指南，該變異定義為臨床意義未明。

SPINKl基因突變導(dǎo)致抑制胰蛋白酶活性水平下降，從而引起對(duì)胰腺炎的易感性增加[11]。SPINKl基因常見(jiàn)的突變位點(diǎn)包括N34S、P55S(多見(jiàn)于歐洲和美國(guó))以及IVS3+2TC(常見(jiàn)于亞洲)[12]，該基因的突變可能會(huì)使胰腺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加23%[13]。CFTR是囊腫性纖維化遺傳病的致病基因，有研究發(fā)現(xiàn)50%以上CFTR基因突變的遺傳性胰腺炎患者年齡超過(guò)30歲[14]，約有1.5%的囊腫性纖維化患者會(huì)患數(shù)次胰腺炎。如果患者同時(shí)攜帶多個(gè)突變基因，那么其胰腺炎發(fā)病率會(huì)顯著增加[15]。 本例患兒同時(shí)攜帶2個(gè)基因變異，因此其反復(fù)發(fā)病頻率高。

目前針對(duì)遺傳性胰腺炎患者尚無(wú)特異性的治療方法，治療原則與其他原因?qū)е碌囊认傺紫嗤琜16]。北美兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)胰腺委員會(huì)強(qiáng)調(diào)解決CP患兒的疼痛管理[17]，同時(shí)建議在需要內(nèi)鏡引流時(shí)采用EUS。ERCP及胰管結(jié)石引流可使CP患兒癥狀得到改善，減少胰腺炎發(fā)作[18-19]。結(jié)合本例患兒胰腺影像學(xué)動(dòng)態(tài)變化，胰腺逐漸出現(xiàn)胰管擴(kuò)張及多發(fā)鈣化灶，行ERCP乳頭括約肌切開(kāi)、胰管取石及胰管支架置入后，患者癥狀緩解，1年內(nèi)未再出現(xiàn)胰腺炎復(fù)發(fā)。

由此可見(jiàn)，對(duì)于臨床上反復(fù)發(fā)作胰腺炎的兒童和青少年，可通過(guò)基因測(cè)序?qū)ふ覞撛诘闹虏∫蛩?，從基因檢測(cè)中獲得的信息有利于進(jìn)行家庭篩查以及發(fā)現(xiàn)其他異常，也可用于指導(dǎo)患者的長(zhǎng)期治療。遺傳性胰腺炎具體發(fā)病機(jī)制不明，且不同的致病基因所存在的突變位點(diǎn)也尚未被完全發(fā)現(xiàn)，其拷貝數(shù)與遺傳性胰腺炎的確切關(guān)系也未明確，因此實(shí)現(xiàn)遺傳性胰腺炎快速基因診斷及個(gè)性的基因治療仍需要進(jìn)行長(zhǎng)期、大量的研究。

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