童敬澍 毛書奇 楊勇 蔡星晨 宓宏潮 陸才德

寧波大學附屬李惠利醫(yī)院肝膽胰外科，寧波 315040

胰腺癌系高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率和死亡率居高不下，且呈逐年上升趨勢[1]。目前手術切除仍是治療胰腺癌的主要手段，但根治性切除術后1、2、4年腫瘤復發(fā)率達51%、79%、94%，術后5年患者生存率不到27%[2]。胰腺癌術后復發(fā)存在多種類型，常見的有局部復發(fā)、肝內轉移、腹腔轉移和肺轉移，不同復發(fā)類型患者的預后各不相同。本研究旨在探討胰腺癌術后腫瘤初始復發(fā)部位與患者預后的關系，為胰腺癌臨床治療決策的制定提供參考。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年1月至2021年6月間寧波大學附屬李惠利醫(yī)院肝膽胰外科172例行胰腺癌根治性手術切除且病理確診為胰腺導管腺癌患者的臨床資料。其中男性100例，女性72例；年齡41～85歲，中位年齡68歲。排除合并有其他惡性腫瘤及因術后并發(fā)癥死亡患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書(醫(yī)學倫理審批號：KY2021PJ263)。

二、手術方式和輔助治療

根據(jù)腫瘤位置和大小，采用胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy,PD)、胰體尾切除術(distal pancreatectomy)或全胰十二指腸切除術(total pancreaticoduodenec tomy,tPD)；根據(jù)主要血管侵犯和淋巴結轉移情況，采用標準胰十二指腸切除術(standard pancreaticoduodenectomy,sPD)或胰十二指腸擴大根治術(extented pancreaticoduodenectomy,ePD)。根據(jù)患者具體情況制定新輔助化療和輔助化療方案，包括吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎的靜脈化療及口服替吉奧等方案。根據(jù)復發(fā)后患者體能狀態(tài)和具體復發(fā)轉移情況制定臨床治療方案，包括化療、再次手術或放療等綜合治療。

三、觀察指標和初始復發(fā)部位的定義

觀察指標：(1)患者年齡，性別，術前血清白蛋白、CA19-9及CA125水平。(2)腫瘤大小、部位，手術方式，是否淋巴結轉移、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯，腫瘤分化程度，術后并發(fā)癥，輔助化療和初始復發(fā)、轉移部位。

初始復發(fā)部位定義為術后CT、MRI等影像學復查最初發(fā)現(xiàn)的腫瘤復發(fā)或轉移部位。根據(jù)有無復發(fā)及初始復發(fā)部位不同，將患者分為6類：(1)無復發(fā)；(2)局部復發(fā)(殘余胰腺或腸系膜血管、胰腸吻合口周圍組織等處復發(fā))；(3)肝轉移；(4)腹腔或后腹膜轉移(腹腔、腹膜、腹壁、后腹膜淋巴結轉移)；(5)多部位復發(fā)；(6)其他部位轉移(骨、肺遠處轉移)。

四、隨訪和生存時間

隨訪采用門診和電話方式。隨訪截止至2022年1月，中位隨訪時間為15.5個月(3～69個月)。復查指標為CT或MRI等影像學檢查和血清腫瘤標志物，術后第1年內至少每3個月復查1次，1年后每3～6個月復查1次。總生存期為患者術后至死亡或最后一次隨訪的時間，無瘤生存期為患者術后至腫瘤復發(fā)或最后一次隨訪時間。

五、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Kaplan-Meier法計算患者總生存期和無瘤生存期，以M(95%CI)表示。繪制生存曲線，采用log-rank法比較不同復發(fā)部位和復發(fā)后不同治療方案的患者生存期差異。采用Cox風險比率模型進行單因素預后分析，并將其中P<0.05的變量納入多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、初始復發(fā)轉移情況

172例患者胰腺癌根治術后，128例(74.4%)隨訪期間出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉移，其中12例(7.0%)局部復發(fā)，69例(40.1%)肝轉移，25例(14.5%)腹腔或后腹膜轉移，17例(9.9%)多部位復發(fā)，5例(3.0%)其他部位轉移；44例(25.6%)無復發(fā)。

二、影響患者總生存期和無瘤生存期的單因素及多因素分析

172例患者中位生存時間為19個月(95%CI16.273～21.727)，術后1、3、5年累積生存率分別為71.0%、27.8%、20.2%。單因素分析結果顯示，CA125水平、腫瘤大小、淋巴結轉移、脈管侵犯、腫瘤分化程度、輔助化療、初始復發(fā)部位與患者術后總生存期顯著相關(P值均<0.05，表1)。多因素分析結果顯示，CA125≥30 IU/ml、脈管侵犯、腫瘤低分化、輔助化療、初始復發(fā)部位是影響患者總生存期的獨立危險因素(P值均<0.05，表2)。肝轉移(OR=19.466)和多部位復發(fā)(OR=16.752)與較差預后的相關性高于局部復發(fā)(OR=4.438)和腹腔或后腹膜轉移(OR=11.024，表2)。

172例患者的中位無瘤生存期為9個月(95%CI7.075～10.925)。單因素分析結果顯示，術前CA125水平、腫瘤大小、淋巴結轉移、脈管侵犯與患者無瘤生存期密切相關(P值均<0.05，表1)。多因素分析結果顯示，術前CA125≥30 IU/ml、腫瘤長徑≥3 cm、脈管侵犯是影響患者無瘤生存期的獨立危險因素(P值均<0.05，表2)。

表1 影響172例胰腺癌患者根治術后總生存期及無瘤生存期的單因素分析

表2 影響172例胰腺癌患者根治術后總生存期及無瘤生存期的多因素分析

三、各初始復發(fā)部位對生存期影響的比較

胰腺癌術后，局部復發(fā)、其他部位轉移、腹腔或后腹膜轉移、多部位復發(fā)、肝轉移患者的中位生存期分別為28、22、21、15、14個月，其中術后局部復發(fā)患者生存期最長，顯著長于多部位復發(fā)(P=0.035)和肝轉移(P=0.007)患者，腹腔或后腹膜轉移患者生存期也顯著長于肝轉移患者(P=0.005)，差異均有統(tǒng)計學意義(表3，圖1)。

表3 128例配對比較不同復發(fā)部位對胰腺癌患者根治術后中位生存期的影響

注：其他部位轉移僅5例，故未納入

四、胰腺癌復發(fā)后不同治療方式對預后的影響

128例復發(fā)患者中26例患者未予治療，其中位生存期為10個月(95%CI6.877～13.123)；68例患者采用單純化療方案，其中位生存期為15個月(95%CI13.013～16.987)；34例患者采用化療結合再次手術、放療等綜合治療，其中位生存期為19個月(95%CI15.100～22.900)，顯著高于未治療和單純化療患者，3組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=15.532，P<0.001，圖2)。

圖2 128例術后腫瘤復發(fā)行不同治療方式胰腺癌患者的生存曲線

討 論

國外一項大樣本前瞻性研究表明，胰腺癌術后多發(fā)轉移和肝轉移的患者預后較局部復發(fā)和肺轉移者差[3]；Sperti等[4]也報告，相較于原位局部復發(fā)，肝轉移的預后較差，由此揭示了不同復發(fā)類型的胰腺癌存在特定生物學行為的理論。但該結論仍存在爭議。Van等[5]通過對145例胰腺癌患者的隨訪，認為腫瘤復發(fā)類型對生存率無顯著影響(P=0.172)；Tani等[6]發(fā)現(xiàn)術后是否發(fā)生肝轉移與術后生存率無明顯關系(P=0.79)。本研究通過隨訪172例胰腺癌根治性術后患者，并獲得6個月以上的隨訪時間，結果發(fā)現(xiàn)，除CA125水平、脈管侵犯、腫瘤分化程度和輔助化療等指標，初始復發(fā)部位也是影響預后的獨立危險因素，肝轉移和多部位復發(fā)患者的中位生存期短于局部復發(fā)、腹腔或后腹膜轉移和骨、肺遠處轉移患者。

胰腺癌術后的腫瘤復發(fā)類型中，肝轉移的占比最大，預后最差[2-3]。根據(jù)“種子土壤”理論，胰腺癌細胞最先經(jīng)門靜脈系統(tǒng)轉移至肝臟，并與其炎癥免疫細胞相互作用，引起肝內種植轉移[7]。有研究表明，術后肝轉移患者的表皮生長因子受體、E-cadherin和層黏連蛋白呈高水平表達，造成其具有多發(fā)轉移的傾向，預后較差[8]。Hishinuma等[9]根據(jù)27例尸檢結果報道，胰腺癌患者術后大多死于肝轉移，而原位局部復發(fā)或肺轉移很少是直接的死亡原因。本研究中，17例多部位復發(fā)組中有11例存在肝轉移，因此積極、有效的防治胰腺癌術后肝轉移，對延長患者生存期、改善預后具有重要意義。

有研究表明，術后輔助化療是減少腫瘤復發(fā)和提高患者生存率的重要措施[10]。雖然胰腺癌術后肝轉移的發(fā)生率最高，但關于肝轉移的標準輔助化療方案尚未建立。目前已有幾種以吉西他濱為基礎的輔助療法，以及動脈或門靜脈內輔助化療，對肝轉移的治療已初顯成效[11-12]。德國國家癌癥中心通過再次手術切除肝轉移灶治療肝轉移，其安全性及預后均令人滿意[13]。原位復發(fā)和肺轉移的患者預后相對較好。該類復發(fā)可能源于殘余胰腺或經(jīng)血行散播的腫瘤細胞，因其侵襲性低、生長緩慢，針對轉移灶的輔助治療效果格外顯著，Kurahara等[14]和Lu等[15]均報告了肺轉移灶再次手術切除的患者，生存期顯著高于單純化療組。最新研究表明，在治療術后原位或局部復發(fā)方面，立體定向放射治療(SBRT)安全、有效[16-17]?？傊?，根據(jù)初始復發(fā)部位對患者預后進行分層，有助于術后隨訪，并提供個性化的輔助治療方案，以提高患者生存期。

本研究為單中心回顧性研究，存在自身局限性。首先，本研究僅考慮初始復發(fā)部位，并未記錄隨后的復發(fā)轉移進展，也并未考慮復發(fā)的嚴重程度。其次，復發(fā)的診斷主要根據(jù)影像學，缺乏病理學依據(jù)，難以鑒別轉移灶的良惡性。最后，雖然確保所有患者獲得半年以上的隨訪，但有理由認為，如果隨訪時間足夠長，會有更多的患者出現(xiàn)復發(fā)。

綜上所述，胰腺癌根治性術后不同復發(fā)部位的患者預后不同，相對于原位復發(fā)和骨、肺轉移，肝轉移和多部位復發(fā)的預后較差。相關結果仍需多中心、大樣本隨機對照試驗進一步證實。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明童敬澍：研究操作、數(shù)據(jù)整理、研究醞釀，論文撰寫；毛書奇：研究操作、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學分析；楊勇、蔡星晨、宓宏潮：操作輔助、工作支持；陸才德：研究指導、論文修改