衣津慧 王丹 張菂 王騰 韓超 胡良皞 廖專 李兆申

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

CP是由遺傳、環(huán)境等多種因素引起的胰腺實(shí)質(zhì)破壞、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及胰腺組織進(jìn)行性纖維化，臨床上以胰源性腹痛及糖尿病、脂肪瀉等胰腺內(nèi)外分泌功能障礙為主要表現(xiàn)，影響患者生活質(zhì)量及預(yù)期壽命[1-2]。祛除病因、控制癥狀、改善胰腺分泌功能以及防治并發(fā)癥是CP治療的基本原則[3]。治療方式主要有藥物治療、內(nèi)鏡微創(chuàng)治療和外科手術(shù)治療，其中內(nèi)鏡微創(chuàng)治療主要包括內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)和胰腺體外震波碎石術(shù)(pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy，P-ESWL)。海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(即長(zhǎng)海醫(yī)院)消化內(nèi)科針對(duì)CP藥物治療效果差、外科手術(shù)創(chuàng)傷大的難題，在國(guó)內(nèi)率先系統(tǒng)開展P-ESWL，積極開展臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，逐步形成了CP微創(chuàng)治療體系，成為全國(guó)最大的CP轉(zhuǎn)診中心。本研究回顧性分析長(zhǎng)海醫(yī)院近28年收治的10 533例CP患者基本資料，分析其人口學(xué)特征以及CP治療模式的變化。

資料與方法

一、研究方法

通過長(zhǎng)海醫(yī)院信息科數(shù)據(jù)庫、病案室數(shù)據(jù)庫和消化內(nèi)鏡中心數(shù)據(jù)庫，檢索1995年1月至2022年2月間收治的CP患者，并查閱電子、紙質(zhì)病歷和內(nèi)鏡手術(shù)記錄。篩選符合CP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，記錄患者的年齡、性別、出生地、入院時(shí)間、入院年齡、入院科室、出院時(shí)間、住院次數(shù)、治療方式等，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

二、CP診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2002年亞太共識(shí)意見，存在下列一項(xiàng)即可診斷CP[4]：(1)可獲得有CP特征的組織學(xué)依據(jù)；(2)經(jīng)腹壁超聲、腹部平片、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像或磁共振胰膽管成像，見胰管結(jié)石或胰腺鈣化；(3)經(jīng)ERCP發(fā)現(xiàn)胰管改變或結(jié)石；(4)內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound, EUS)見明顯CP表現(xiàn)；(5)胰泌素試驗(yàn)陽性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者人口學(xué)特征

共收治CP患者10 533例，其中男性7 443例(70.66%)，女性3 090例(29.34%)，男女比例為2.41∶1。年齡分布如圖1所示，首次就診患者年齡(范圍)為(45.7±15.0)歲(4～91歲)，男性為(47.2±14.2)歲(4～91歲)，女性為(42.1±16.2)歲(5～90歲)，兒童和青少年(<18歲)411例(3.90%)。

圖1 長(zhǎng)海醫(yī)院慢性胰腺炎患者初次入院年齡分布圖

二、患者地域分布及科室收治情況

患者地域分布如圖2所示。其中華東地區(qū)最多，為5 857例(55.61%)，其次華北地區(qū)，為1 174例(11.15%)，而后依次為西北1 107例(10.51%)、華中814例(7.73%)、西南716例(6.80%)、東北550例(5.22%)和華南315例(2.98%)。10 533例患者中，20例為來自馬來西亞、菲律賓、澳大利亞、新西蘭、挪威等國(guó)家的華人和華裔。

圖2 長(zhǎng)海醫(yī)院慢性胰腺炎患者地域分布圖

10 533例患者共入院19 920例次，其中消化內(nèi)科收治18 156例次(91.14%)，普外科收治1 452例次(7.29%)，急診科275例次(1.38%)，其他科室(內(nèi)分泌科、兒科、風(fēng)濕免疫科、特需診療科、中醫(yī)科等)37例次(0.19%)?；颊呔驮\年例次如圖3所示。

圖3 長(zhǎng)海醫(yī)院慢性胰腺炎患者就診年例次

三、患者住院和治療情況

消化內(nèi)科CP患者入院例次(范圍)為(1.88±1.45)次(1～12次)，普外科為(1.03±0.16)次(1～2次)。消化內(nèi)科CP患者住院天數(shù)為(10.33±5.63)d，呈三段式變化趨勢(shì)：2008至2016年，患者平均住院天數(shù)逐年縮短，2016年最短，為(7.09±4.44)d；2017至2019年逐年延長(zhǎng)，至2019年達(dá)到高峰，住院天數(shù)為(10.38±6.76)d；2020年之后，住院天數(shù)又逐年降低，至2021年為(8.58±5.39)d。普外科CP患者的住院天數(shù)為(14.90±9.00)d。整體而言，就診于消化內(nèi)科和普外科的CP患者平均住院天數(shù)均呈下降趨勢(shì)(圖4)。

圖4 長(zhǎng)海醫(yī)院慢性胰腺炎患者平均住院天數(shù)

共8 637例患者行內(nèi)鏡微創(chuàng)治療，包括ERCP和(或)P-ESWL。其中8 022例患者共行14 134例次ERCP，人均(1.45±1.41)次(1～15次)。主要方式有胰管支架置入術(shù)、胰管取石術(shù)、胰管擴(kuò)張術(shù)、胰腺囊腫引流術(shù)及括約肌切開術(shù)。自2011年起，6 629例患者接受13 882例次P-ESWL，平均每例患者接受(2.22±0.36)次(1～13次)?；颊咝袃?nèi)鏡微創(chuàng)治療的例次和比例逐年上升，由1995年1例次(占當(dāng)年總治療例次的11.11%)逐漸增長(zhǎng)至2010年的229例次(占當(dāng)年總治療例次的79.23%)，2021年的內(nèi)鏡微創(chuàng)治療例次為1 884次(占當(dāng)年總治療例次的94.02%)(圖5、6)。

圖5 長(zhǎng)海醫(yī)院慢性胰腺炎患者內(nèi)鏡微創(chuàng)治療及外科手術(shù)治療年例次

圖6 長(zhǎng)海醫(yī)院慢性胰腺炎患者內(nèi)鏡微創(chuàng)治療及外科手術(shù)治療年占比

共1 242例患者接受外科手術(shù)治療，胰十二指腸切除術(shù)為主要術(shù)式，此外為胰管空腸吻合術(shù)、胰尾脾切除術(shù)、胰頭切除術(shù)、胰部分切除術(shù)、胰管切開取石術(shù)等。與內(nèi)鏡微創(chuàng)治療比較，外科治療的年例次變化較小，由1995年8例次逐漸增長(zhǎng)至2021年的120例次，但外科治療占當(dāng)年總治療例次的比例逐年下降，由88.89%逐漸降至5.98%(圖5、6)。內(nèi)鏡微創(chuàng)治療與外科手術(shù)比例從1995年的0.12∶1上升至2021年的15.72∶1，內(nèi)鏡微創(chuàng)治療占比逐年上升(圖6)。

討 論

全球范圍內(nèi)，CP的發(fā)病率約為每年10/10萬，男性患者約為女性的2倍[5]。我國(guó)的CP年發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，從1996年至2003年，發(fā)病率從3.08/10萬上升至13.52/10萬，男女比例為1.86∶1[6]。本研究中，男女比例為2.41∶1，男性顯著高于女性，可能與男性吸煙率與酗酒率高有關(guān)。亞太調(diào)查結(jié)果顯示CP的平均發(fā)病年齡為36～57歲，本研究中患者平均年齡為46歲，符合亞太調(diào)查結(jié)果[7]。在美國(guó)，年輕CP患者(<21歲)所占的比例約為3.28%[8]，本研究中青少年和兒童約占總患者例數(shù)的3.90%，比例大體相似。

本研究中半數(shù)以上患者來自華東地區(qū)，主要原因是長(zhǎng)海醫(yī)院地處上海，受地理位置的影響，長(zhǎng)三角地區(qū)患者就診比較便捷，而東北地區(qū)、華北地區(qū)、華南地區(qū)患者多就診于北京、廣州及所在省會(huì)城市三級(jí)轉(zhuǎn)診醫(yī)院。此外，我國(guó)一項(xiàng)多中心流行病學(xué)調(diào)查顯示CP的發(fā)病與經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人們的生活水平提高有一定的相關(guān)性[9]。經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)相對(duì)現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)更為先進(jìn)，居民對(duì)自身健康狀況的關(guān)注程度更高，使得更多的CP患者得到確診。

本研究結(jié)果顯示，患者就診于消化內(nèi)科的例次及比例逐年增加，于2018年達(dá)到高峰，消化內(nèi)科就診例次占當(dāng)年CP患者就診總例次的93.45%。2019年因?qū)２≈委熃M人員變動(dòng)和2020年因新冠肺炎的影響導(dǎo)致收治的CP患者例次有所下降，但仍占同年總收治例次的87.00%以上。住院時(shí)長(zhǎng)方面，2008至2016年因P-ESWL的系統(tǒng)應(yīng)用及內(nèi)鏡技術(shù)的提升，患者的住院時(shí)長(zhǎng)逐漸縮短，但由于來院就診的患者數(shù)量激增，加之僅有一臺(tái)體外震波碎石機(jī)，導(dǎo)致患者P-ESWL的等待時(shí)間延長(zhǎng)，因此2017至2019年患者住院天數(shù)逐漸延長(zhǎng)。2020年由于上海市醫(yī)保局對(duì)患者碎石次數(shù)的限制(3次)以及醫(yī)院引進(jìn)第二臺(tái)體外震波碎石機(jī)用于胰腺碎石，患者住院時(shí)長(zhǎng)逐漸縮短。

在CP患者的治療方面，主要包括藥物治療、內(nèi)鏡微創(chuàng)治療和外科治療。藥物治療多用于對(duì)疼痛的管理及治療胰腺內(nèi)外分泌功能的衰退，如止痛藥可緩解患者的疼痛，胰酶替代治療可補(bǔ)充胰腺外分泌功能，二甲雙胍和(或)胰島素等可控制胰源性糖尿病患者的血糖水平[10-11]。對(duì)于疼痛性CP患者，目前內(nèi)鏡微創(chuàng)治療為首選治療方式。主要包括對(duì)主胰管狹窄的患者行ERCP或EUS引導(dǎo)下胰管支架置入術(shù)，輔以胰管括約肌切開術(shù)、狹窄擴(kuò)張術(shù)等；對(duì)較大的胰管結(jié)石患者首選P-ESWL聯(lián)合ERCP 取石；對(duì)CP繼發(fā)膽總管狹窄患者可行ERCP引導(dǎo)下置入膽管支架；對(duì)假性囊腫患者可選擇經(jīng)十二指腸乳頭引流或經(jīng)胃十二指腸壁引流[12-13]。一項(xiàng)納入16項(xiàng)研究的Meta分析認(rèn)為，ERCP可使88.0%的疼痛性CP患者獲得疼痛立即緩解以及67.0%的患者獲得長(zhǎng)期緩解(平均隨訪47.4個(gè)月)[14]。長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科自1995年至今共完成14 134例次ERCP，腹痛緩解率可達(dá)80.8%[15]。P-ESWL于1987年首次在國(guó)際上用于胰腺結(jié)石，目前已被證實(shí)是一種安全有效的治療方式[16-17]。長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)鏡中心于2001年首次報(bào)道2例應(yīng)用P-ESWL治療的胰管結(jié)石患者，復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)石消失[18]。自2011年長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)鏡中心系統(tǒng)開展P-ESWL用于治療胰管結(jié)石后，共行碎石13 882例次，90.8%的CP患者獲得胰管成功減壓，疼痛完全緩解率可達(dá)71.3%，部分緩解率為24.0%[19]。此外，還在國(guó)際上首次提出P-ESWL術(shù)后并發(fā)癥分級(jí)、分類標(biāo)準(zhǔn)，并證實(shí)了P-ESWL在特殊人群如青少年、老年患者及合并胰腺假性囊腫和胰腺術(shù)后患者中的安全性和有效性，針對(duì)P-ESWL的并發(fā)癥危險(xiǎn)因素及其預(yù)防等方面也開展了系列研究[20-26]。

當(dāng)內(nèi)鏡微創(chuàng)治療無效時(shí)，可考慮外科手術(shù)治療。根據(jù)我國(guó)CP診療指南，外科手術(shù)適應(yīng)證如下：(1)保守治療或者內(nèi)鏡微創(chuàng)治療不能緩解的頑固性疼痛；(2)并發(fā)膽道梗阻、十二指腸梗阻、胰腺假性囊腫、胰源性門靜脈高壓伴出血、胰瘺、胰源性腹水、假性動(dòng)脈瘤等，不適于內(nèi)科及介入治療或治療無效者；(3)懷疑惡變者；(4)多次內(nèi)鏡微創(chuàng)治療失敗者[13]。3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了外科手術(shù)治療與內(nèi)鏡微創(chuàng)治療的療效，結(jié)果顯示外科手術(shù)組的疼痛緩解率高于內(nèi)鏡組[27-29]。而長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科的一項(xiàng)回顧性研究顯示，內(nèi)鏡微創(chuàng)治療和外科手術(shù)治療對(duì)緩解CP腹痛差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(86.90%比75.90%，P>0.05)[30]。

與外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡微創(chuàng)治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、費(fèi)用低且不影響后續(xù)手術(shù)的優(yōu)勢(shì)。2000年以前，長(zhǎng)海醫(yī)院CP患者的治療以外科手術(shù)為主，本世紀(jì)初CP微創(chuàng)治療體系逐步形成，使得內(nèi)鏡微創(chuàng)治療比例增加，2011年后，由于P-ESWL的系統(tǒng)應(yīng)用，內(nèi)鏡微創(chuàng)治療比例激增，逐漸取代外科手術(shù)成為CP患者的主要治療方式。日本的一項(xiàng)全國(guó)調(diào)查顯示2009至2013年內(nèi)鏡微創(chuàng)治療比例占總收治比例的60.66%[31]，同期長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)鏡中心該比例為89.22%，表明內(nèi)鏡微創(chuàng)治療已成為CP患者的首選治療方式。

本研究分析了長(zhǎng)海醫(yī)院近28年CP患者的收治情況、人口學(xué)特征及治療模式的變化。但由于為單中心研究，受醫(yī)院地理位置影響，難以反映全國(guó)CP患者的情況。

綜上所述，本研究為國(guó)內(nèi)CP最大宗樣本量的單中心報(bào)道，表明我國(guó)CP多發(fā)于中年男性，長(zhǎng)海醫(yī)院CP的治療模式已從外科手術(shù)治療為主逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)鏡微創(chuàng)治療為主，適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大，住院天數(shù)逐漸縮短。未來將進(jìn)一步整合多家醫(yī)院的數(shù)據(jù)，以獲得更為精確的流行病學(xué)資料，最終為CP患者的診治提供更多理論依據(jù)。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明衣津慧、王丹：論文撰寫；張菂：數(shù)據(jù)整理；王騰、韓超：統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；胡良皞、廖專、李兆申：研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持