劉雨默，潘郭海容綜述 梁群審校

膿毒癥是機(jī)體因細(xì)菌、病毒等致病微生物感染后的全身炎性反應(yīng)綜合征，發(fā)病率和病死率近年來均高居不下，而肺部是膿毒癥最常見的感染和受累部位，故急性肺損傷也是膿毒癥常見并發(fā)癥之一。由于肺炎和組織損傷導(dǎo)致膿毒癥急性肺損傷患者肺部氣體交換功能減弱，表現(xiàn)為肺部血管內(nèi)皮損傷、肺泡表面張力降低、炎性因子釋放、肺間質(zhì)纖維化等病理表現(xiàn)，目前臨床暫未闡明該病的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制，也暫無特效治療手段。因此，探討膿毒癥急性肺損傷的病理生理機(jī)制及可能的治療干預(yù)措施對(duì)于救治患者和改善預(yù)后具有重要意義。現(xiàn)就膿毒癥急性肺損傷近年來發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 膿毒癥急性肺損傷的定義及流行病學(xué)

膿毒癥是一類因嚴(yán)重感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征，除感染源病灶外，全身多器官組織出現(xiàn)血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管通透性增加、炎性因子聚集等均可導(dǎo)致組織器官缺血缺氧，最后發(fā)展為多器官功能障礙綜合征，嚴(yán)重者危及生命[1]。2017年我國(guó)一項(xiàng)基于人群膿毒癥的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[2]，膿毒癥的發(fā)病率為461/10萬，病死率為79/10萬；另一項(xiàng)調(diào)查資料顯示[3]，膿毒癥病死率達(dá)12.6%。急性肺損傷是多種因素引起的急性進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭，一般由非心源性的肺內(nèi)外致病因素引起，當(dāng)體內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重炎性反應(yīng)后可損及肺泡毛細(xì)血管和上皮細(xì)胞，肺泡內(nèi)液體滲出并伴有肺間質(zhì)充血水腫，最終形成肺容積降低和肺順應(yīng)性下降，患者表現(xiàn)為急性呼吸窘迫、低氧血癥及肺水腫等臨床癥狀，對(duì)生命健康構(gòu)成巨大的威脅[4-5]。除肺部感染外，胃內(nèi)容物吸入、肺挫傷、氧中毒等多種病因也可導(dǎo)致急性肺損傷。急性肺損傷是膿毒癥最常見的并發(fā)癥之一，25%～50%患者可并發(fā)膿毒癥急性肺損傷[6-7]，且因膿毒癥引發(fā)的急性肺損傷病死率明顯高于非膿毒癥因素引起的急性肺損傷病死率，二者的60 d病死率分別達(dá)38.2%和22.6%[8]。但膿毒癥急性肺損傷的病死率同時(shí)也受患者年齡、疾病嚴(yán)重程度和身體狀況等多因素影響[9]。由于該病具有較高的發(fā)病率和病死率，故成為了近年來研究的醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)之一。

2 膿毒癥急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制

正常生理?xiàng)l件下，肺泡上皮細(xì)胞和肺泡血管內(nèi)皮可形成一層肺泡壁毛細(xì)血管屏障從而保護(hù)肺組織，肺泡上皮細(xì)胞包含Ⅰ型和Ⅱ型兩類細(xì)胞，其中Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞除發(fā)揮肺保護(hù)屏障功能外，近年來被認(rèn)為具有維持肺泡內(nèi)液體平衡和吸收肺水腫液的作用[10]。Wang等[11]研究報(bào)道，Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞在肺泡發(fā)育過程中具有可塑性，對(duì)肺屏障功能具有保護(hù)作用。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞具有多重生理功能，包含合成分泌肺泡表面活性物質(zhì)及參與肺泡損傷修復(fù)等作用[12]。Zhang等[13]研究報(bào)道，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞作為干細(xì)胞的一種，可以增殖分化為肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞，并參與合成和分泌調(diào)節(jié)肺泡表面張力的表面活性劑，在增強(qiáng)肺泡液清除和減少肺部炎性反應(yīng)方面發(fā)揮著積極作用。由于肺泡上皮細(xì)胞對(duì)于肺組織的屏障保護(hù)作用，急性肺損傷的發(fā)病可表現(xiàn)為肺泡上皮細(xì)胞的凋亡及肺泡壁毛細(xì)血管屏障受損[14]。

2.1 炎性細(xì)胞機(jī)制 膿毒癥患者伴有嚴(yán)重感染，而組織器官感染所造成的大量炎性反應(yīng)正是肺泡上皮細(xì)胞受損及肺血管受損的主要原因之一。參與炎性反應(yīng)的細(xì)胞包含中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞等。其中中性粒細(xì)胞約占成年人血液中白細(xì)胞總數(shù)的70%，在機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài)下存活時(shí)間長(zhǎng)于正常生理狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性損傷后，中性粒細(xì)胞可遷移聚集到炎性反應(yīng)感染病灶，并發(fā)揮吞噬作用釋放活性氧或通過中性粒細(xì)胞胞外捕獲釋放網(wǎng)狀染色體，從而發(fā)揮捕獲吞噬微生物的作用[15-16]。Rebetz 等[17]研究報(bào)道，活化的中性粒細(xì)胞是促進(jìn)急性肺損傷病情發(fā)展和加重的原因之一，其在內(nèi)毒素的影響作用下激活NF-κB并導(dǎo)致Akt磷酸化，從而促進(jìn)IL-1β及TNF-α等促炎細(xì)胞因子表達(dá)，損傷了上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，促進(jìn)了間質(zhì)性肺水腫的發(fā)展。

2.1.1 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞：?jiǎn)魏思?xì)胞一般分布于骨髓和血液中，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性損傷后可遷移至炎性反應(yīng)感染部位并分化為組織駐留型巨噬細(xì)胞，其表面含有多種受體，在不同微生物的激活下可產(chǎn)生不同的極化狀態(tài)[18]，其中極化為促炎表型的為經(jīng)典巨噬細(xì)胞(M1)，極化為抗炎表型的為替代巨噬細(xì)胞(M2)，M1可在腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及干擾素-γ(IFN-γ)等細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下促進(jìn)釋放白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8等促炎細(xì)胞因子加重機(jī)體炎性反應(yīng)；而M2可抑制促炎因子的釋放并促進(jìn)分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等抗炎細(xì)胞因子，并有效清除凋亡細(xì)胞。在膿毒癥急性肺損傷患者中，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活動(dòng)參與了疾病的發(fā)病過程。李成潔等[19]在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，膿毒癥誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型中性粒細(xì)胞細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶的磷酸化水平升高，中性粒細(xì)胞的活化可促進(jìn)FPR1下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

2.1.2 炎性細(xì)胞因子：在膿毒癥急性肺損傷的發(fā)病過程中，在多種炎性細(xì)胞的影響下，機(jī)體可釋放多種促炎細(xì)胞因子引起炎性反應(yīng)，同時(shí)也分泌部分抗炎細(xì)胞因子對(duì)抗炎性反應(yīng)，二者之間維持的動(dòng)態(tài)平衡是機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵，而促炎因子和抗炎因子的失衡所致的炎性免疫失衡反應(yīng)則是導(dǎo)致膿毒癥并發(fā)急性肺損傷的原因之一，同時(shí)可引發(fā)機(jī)體發(fā)生免疫紊亂。促炎細(xì)胞因子包含TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、血小板激活因子(PAF)及磷脂酶A2(PLA2)等，其中TNF-α由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，也是多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的啟動(dòng)因子，參與炎性級(jí)聯(lián)活化反應(yīng)。多種促炎細(xì)胞因子激活中性粒細(xì)胞后，黏附至毛細(xì)血管表面并遷移至肺間質(zhì)及肺泡中，中性粒細(xì)胞在促炎細(xì)胞因子的激活下釋放更多的炎性因子，此類炎性因子兼信使功能，對(duì)于全身炎性反應(yīng)起到通知、啟動(dòng)、放大和持續(xù)作用[20]。汪?；鄣萚21]研究表明，采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)制備膿毒癥急性肺損傷大鼠模型后，模型組大鼠血清TNF-α含量和IL-10含量顯著高于假手術(shù)組，而采用抗炎合劑干預(yù)后，大鼠炎性反應(yīng)水平降低，說明膿毒癥急性肺損傷與炎性因子的釋放有關(guān)。王念等[22]的一項(xiàng)對(duì)肺特異性IL-6敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，IL-6/gp130/STAT3信號(hào)通路的激活與急性肺損傷的發(fā)病有關(guān)。劉凱等[23]研究報(bào)道，膿毒癥患者肺泡巨噬細(xì)胞中miR-155-5P基因的高度表達(dá)促進(jìn)了IL-6 mRNA的表達(dá)，從而促使大量中性粒細(xì)胞趨化遷移導(dǎo)致肺損傷，而采用抗IL-6單克隆抗體限制下游信號(hào)，從而阻斷細(xì)胞表面IL-6受體進(jìn)而抑制炎性因子的釋放，對(duì)于膿毒癥急性肺損傷治療效果有效[24]，因此可推測(cè)IL-6參與急性肺損傷的發(fā)病緩解，并為膿毒癥急性肺損傷的臨床治療提供了針對(duì)IL-6的靶向治療可能性。但也有研究表明[25]，IL-6可能同時(shí)激活促炎和抗炎2種途徑，IL-6基因缺陷小鼠對(duì)于ARDS的打擊表現(xiàn)為更嚴(yán)重的支氣管肺泡細(xì)胞炎性反應(yīng)，同時(shí)表現(xiàn)為肺動(dòng)脈高壓，因此也反映機(jī)體炎性反應(yīng)同時(shí)受自身抗炎系統(tǒng)的影響。Jiang等[26]研究報(bào)道，膿毒癥感染后沒有被第一線的免疫功能所控制而發(fā)生炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，致使急性肺損傷發(fā)展的特點(diǎn)，與炎性反應(yīng)過程中炎性細(xì)胞因子和趨化因子的上調(diào)有關(guān)。

PAF是一類脂質(zhì)類免疫介質(zhì)，可引起血小板聚集反應(yīng)，但不依賴于花生四烯酸代謝產(chǎn)物和二磷酸腺苷的釋放，中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞均可在特異性抗原、內(nèi)毒素等刺激下釋放合成PAF[27]。王嘉興等[28]研究報(bào)道，在急性肺損傷患兒血清中PAF明顯升高，而PAF具有使血小板、炎性細(xì)胞聚集的作用，導(dǎo)致心血管系統(tǒng)功能表現(xiàn)血壓快速下降、心肌收縮力和輸出量下降，出現(xiàn)循環(huán)衰竭的征兆；同時(shí)PAF可引起支氣管收縮、氣道高反應(yīng)性等癥狀，發(fā)生肺水腫及肺動(dòng)脈高壓等病理生理改變，進(jìn)而加重肺損傷。

2.2 凝血系統(tǒng)機(jī)制 膿毒癥患者一般表現(xiàn)為外源性凝血途徑異常，內(nèi)毒素、外毒素及各類細(xì)胞因子可促進(jìn)單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放組織因子(TF)從而激活外源性凝血途徑并分泌凝血酶，TNF-α等炎性反應(yīng)細(xì)胞因子又可促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制物，在共同作用下凝血水平升高，纖溶抑制[29]。Graf等[30]研究報(bào)道，感染和炎性反應(yīng)通常伴有的凝血異常是由于組織因子介導(dǎo)的凝血酶生成，隨著纖維蛋白溶解和促進(jìn)纖維增殖，全身炎性反應(yīng)導(dǎo)致凝血激活，而凝血系統(tǒng)的激活又可在直接或間接作用下影響炎性反應(yīng)。凝血導(dǎo)致的纖維蛋白溶解沉積可刺激纖維細(xì)胞聚集，隨著聚集和膠原沉積又可導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化，進(jìn)一步加重肺損傷。炎性反應(yīng)與凝血功能相互作用的另一方面是由于凝血酶可誘導(dǎo)E-選擇素、P-選擇素及PAF的表達(dá)促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集黏附及血小板的活化，從而加重炎性反應(yīng)。樓劍[31]采用靶向抗凝蛋白治療急性肺損傷大鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，抗凝治療可抑制大鼠早晚期炎性反應(yīng)介質(zhì)釋放，且BALF細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比及絕對(duì)值降低，因此推測(cè)靶向抗凝蛋白可能通過抑制鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)從而對(duì)LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。

2.4 肺表面活性物質(zhì) 肺表面活性物質(zhì)是一類存在于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中的脂蛋白復(fù)合物，Czyzewski等[35]研究報(bào)道，急性肺損傷患者肺泡灌洗液中肺表面活性物質(zhì)的減少與患者疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，而肺表面活性物質(zhì)含量的下降與以下原因有關(guān)：首先急性肺損傷患者存在不同程度的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受損并大量分泌TNF-α及各類白介素，從而抑制了肺表面活性物質(zhì)的合成；其次急性肺損傷患者蛋白酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致作為脂蛋白復(fù)合物的肺表面活性物質(zhì)降解增加；同時(shí)由于肺泡毛細(xì)血管損傷、毛細(xì)血管的通透性增加，也可導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)滲透進(jìn)入血漿，故表現(xiàn)為肺泡灌洗液中低水平的表達(dá)[36]。肺表面活性蛋白具有調(diào)節(jié)局部免疫和炎性反應(yīng)的作用。研究表明[37]，肺表面活性蛋白A(SP-A)和肺表面活性蛋白D(SP-D)可減弱脂多糖誘導(dǎo)的IEC中細(xì)胞凋亡及Caspase-3和BAX/Bcl-2的增加，證實(shí)了SP-A和SP-D具有對(duì)細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用。

2.5 遺傳機(jī)制 目前對(duì)于基因遺傳與膿毒癥急性肺損傷之間聯(lián)系的研究較少，但近年研究證實(shí)了部分疾病的發(fā)病與遺傳易感性具有密切聯(lián)系。Bime等[38]的一項(xiàng)報(bào)道稱選擇素P配體基因在小鼠肺損傷模型中的表達(dá)與種族人群有關(guān)，提示了基因差異可能是導(dǎo)致機(jī)體對(duì)炎性反應(yīng)調(diào)控做出反應(yīng)差異的原因。

3 小結(jié)

膿毒癥急性肺損傷是膿毒癥相關(guān)并發(fā)癥中最常見也是預(yù)后較差的一類并發(fā)癥，發(fā)病時(shí)TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等多類促炎細(xì)胞因子的釋放和活化及全身凝血功能的異常，均可加速該病的發(fā)展并引起全身炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)擴(kuò)大效應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失調(diào)，肺損傷程度加重，不利于患者預(yù)后。目前臨床對(duì)于膿毒癥急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制研究取得了一定的進(jìn)展，但關(guān)于深層次和具體的發(fā)病機(jī)制研究還不夠詳盡，且研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，人體發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，關(guān)于膿毒癥急性肺損傷的詳盡發(fā)病機(jī)制，未來仍需通過系統(tǒng)深入的研究，最終為臨床治療藥物的選擇提供理論依據(jù)。