徐文琴，蘇為科

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 310014）

4,4'-二硝基二苯基脲，簡稱DNC，CAS 號587-90-6。結(jié)構(gòu)式為：

DNC 是一種具有對稱結(jié)構(gòu)的芳香族脲類化合物，是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料中間體，為黃綠色固體。DNC 與2-羥基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）等摩爾比復(fù)合成尼卡巴嗪，而尼卡巴嗪是一種高效、無毒、性能穩(wěn)定、抗藥性小，較理想的抗球蟲類飼料添加劑，對雞的多種艾美爾球蟲有良好的防治果。對于由盲腸球蟲引起的球蟲病，即柔嫩艾美爾球蟲病，單獨的DNC 只有弱的抗球蟲作用，與HDP 組成藥物共晶后其抗球蟲效果提高約10倍，與DNC復(fù)合主要是幫助改善DNC在生物體內(nèi)的吸收效果。

DNC 的合成路線以原料來源不同可以分為光氣法、異氰酸酯法、尿素法和三光氣法，大致可以分為4種。

1 光氣法

DNC 的早期合成是利用對硝基苯胺和光氣反應(yīng)，雖然該方法收率較高，但光氣是一種劇毒氣體，給運輸和儲存過程中帶來不便，且不易控制氣體投放量。

WLODARCZYK 等利用對硝基苯胺和光氣在低于90 ℃下反應(yīng)合成DNC[1]。KUTEPOV 等在此基礎(chǔ)上以水為溶劑時收率18%，改變?nèi)軇橄趸綍r收率達91%[2]。反應(yīng)式為：

溶劑硝基苯和鄰二氯苯的毒性較大，金美榮利用乙酸乙酯或乙酸丁酯溶劑中反應(yīng)1 h，采用加熱煮沸趕走未反應(yīng)的光氣，收率達86%[3]。

光氣作為劇毒氣體，即使吸入微量也能致使人、畜、禽等死亡。肺部吸入光氣后，較輕的癥狀為咳嗽、咽喉發(fā)炎、黏膜充血，重則引起肺部淤血和肺水腫，甚至急性窒息性死亡。光氣曾第1次世界大戰(zhàn)時被用作化學(xué)武器，以光氣為原料的化學(xué)反應(yīng)存在重大安全隱患，稍有不慎，就會造成嚴(yán)重的環(huán)境污染和生態(tài)危害，并且由光氣生成的鹽酸對設(shè)備有腐蝕作用。

2 異氰酸酯法

異氰酸酯法合成DNC 的路線，是利用反應(yīng)活性較高的對硝基苯異氰酸酯與胺類物質(zhì)發(fā)生胺解或者與水發(fā)生水解，從而實現(xiàn)DNC 的合成。按異氰酸酯的原料來源可以分為異氰酸酯胺解法和異氰酸酯水解法。

SOLOMOS等以對硝基苯異氰酸酯和對硝基苯胺為原料，在室溫下加入苯作為溶劑攪拌過夜得到DNC，二氧六環(huán)為溶劑時收率可達90%以上[4-6]。反應(yīng)式為：

KIRBY 等發(fā)現(xiàn)對硝基苯異氰酸酯和對硝基苯胺以二氯甲烷為溶劑時，在三乙胺（NEt3）的催化下可以在室溫下合成DNC[7-8]。

SYEDM等發(fā)現(xiàn)對硝基苯異氰酸酯在叔胺或吡啶類化合物的催化下也可以在室溫合成DNC，實驗數(shù)據(jù)表明在1,4-二氧六環(huán)為溶劑的條件下，三乙胺可以定量催化對硝基苯異氰酸酯生成DNC，DNC選擇性可達到100%，且反應(yīng)時間少于30 min[9]。反應(yīng)式為：

PERVEEN 等利用對硝基苯異氰酸酯可以水解成對硝基苯胺的特性，在三乙胺的催化下，將對硝基苯異氰酸酯在二氧六環(huán)作溶液中反應(yīng)3 min后將反應(yīng)液倒入冰水中得到DNC，在此工藝下，對硝基苯異氰酸酯可以定量轉(zhuǎn)化，DNC 的選擇性可達99%[10]。

雖然利用異氰酸酯法合成DNC 的收率較高，但異氰酸酯在反應(yīng)過程中可能發(fā)生自身聚合，形成二聚物或者多聚物，并且異氰酸酯的價格較昂貴，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

3 尿素法

尿素法合成DNC 的路線是利用對硝基苯胺和尿素為原料合成DNC，該工藝所需原料易得且價格較便宜。

王道全等發(fā)現(xiàn)對硝基苯胺和尿素在無溶劑的條件下，通過旋轉(zhuǎn)熔融法合成DNC，收率為80%[11]。反應(yīng)式為：

但反應(yīng)溫度高達300 ℃，目前以蒸氣為加熱方式的工廠遠不能滿足此反應(yīng)的加熱條件，需購買特殊加熱裝置。

周美華等利用對硝基苯胺和尿素在DMF 溶劑中回流5 h得DNC收率為80%[12]。

文獻報道了對硝基苯胺鹽酸鹽在溶劑鄰苯二甲酸二丁酯中與尿素縮合而成DNC，但該反應(yīng)所需溫度為180～200 ℃。該工藝使用高沸點溶劑，給后處理帶來困難且不易回收[13-15]。

LI 等使用水為溶劑，CeCl3·7H2O-KI 為催化劑，PEG-400為相轉(zhuǎn)移催化劑，在微波輻射20 min下合成DNC，收率83%[16]。該工藝有一定的創(chuàng)新性，但工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備受到限制。

在無溶劑的條件下，PASHA 等利用I2 和Zn-Cl2作催化劑，催化尿素與對硝基苯胺發(fā)生胺解生成DNC的路線，該方法所需溫度為90～95 ℃，收率可達98%[17-18]。

4 三光氣法

三光氣具有高效低毒等特性，可以有效代替劇毒光氣，是目前工業(yè)化生產(chǎn)中使用較廣泛的試劑。使用三光氣代替光氣和對硝基苯胺反應(yīng)制備DNC，在反應(yīng)過程中，除了生成DNC 之外，還生成副產(chǎn)物HCl，HCl會和體系中的對硝基苯胺成銨鹽，使得反應(yīng)難以進行完全[19-20]。三乙胺及吡啶等有機堿作為縛酸劑可以用來吸收副產(chǎn)物HCl，但產(chǎn)生的有機胺鹽廢水較難處理[21]。

LEIWS 等在三乙胺為縛酸劑下，利用對硝基苯胺和三光氣在CH2Cl2溶液中室溫反應(yīng)30 min 后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑得固體，向所得固體加入對硝基苯胺和CH2Cl2溶液，回流30 min 得DNC，所得產(chǎn)率為80%[22]。反應(yīng)式為：

5 其 他

除了以上4種制備方法外，GEE等利用回旋加速器中產(chǎn)生的CO2和對硝基苯胺為原料合成DNC，收率為70%[23]。反應(yīng)式為：

該法充分利用溫室氣體CO2，可實現(xiàn)資源循環(huán)利用，但收率偏低。

HARISH 等以對硝基苯胺和碳酸二乙酯為原料，在無溶劑條件下利用AlP(KH2PO4)為催化劑，于135 ℃下反應(yīng)2.5 h 合成DNC，此工藝條件下DNC收率僅為54%[24]。反應(yīng)式為：

GALINA等報道了1種催化芳基鹵素轉(zhuǎn)化成二芳基脲的合成方法，利用對硝基溴苯和尿素為原料在Pd2dba3·CHCl3和Xantphos存在下以Cs2CO3為堿性催化劑，在1,4-二氧六環(huán)溶液中于100 ℃下反應(yīng)4 h得DNC收率為75%[25]。反應(yīng)式為：

6 總結(jié)與展望

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展和人們生活水平不斷提高，國家及社會對環(huán)保的要求也越來越高。DNC 的合成工藝較多，以劇毒光氣為原料合成DNC 的路線已被工業(yè)化生產(chǎn)所淘汰；以價格較昂貴的對硝基苯異氰酸酯為原料合成DNC 的路線也不適用于工業(yè)化生產(chǎn)；以尿素和對硝基苯胺為原料合成DNC 時所需反應(yīng)溫度較高，需使用高沸點溶劑作為反應(yīng)溶劑，造成溶劑回收困難；目前工業(yè)化生產(chǎn)主要以對硝基苯胺和三光氣為原料合成DNC，該工藝所需反應(yīng)時間短，收率高，需加入有機堿作為縛酸劑促進反應(yīng)進行，但有機堿會與反應(yīng)過程中產(chǎn)生的HCl形成銨鹽，銨鹽的處理也較困難，不可輕易排放至環(huán)境中。

現(xiàn)在工藝的要求更多地傾向于減少污染和廢棄物的排放，以及對環(huán)境的污染，最重要的是能夠?qū)崿F(xiàn)資源再循環(huán)和減少溫室氣體的排放。因此，亟待解決的問題包括使用大量有機溶劑和縛酸劑，未來可以提出一種更綠色環(huán)保的合成工藝來合成DNC，避免使用大量有機溶劑，尋找一種可代替縛酸劑的催化劑來促進該反應(yīng)進行。隨著對DNC 的深入研究，將來有望建立更綠色環(huán)保經(jīng)濟的DNC產(chǎn)業(yè)化工藝路線。