付夢菲， 孫 暉

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430022

低磷性骨軟化癥(hypophosphatemic osteomalacia，HO)主要是由于低磷血癥和(或)維生素D活性不足引起的以骨基質(zhì)礦化障礙為主要特征的罕見代謝性疾病[1]。其病因分為遺傳性、獲得性及散發(fā)性。腫瘤相關(guān)性低磷性骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia，TIO)是由腫瘤所引起的獲得性低磷性骨軟化癥[2]。

該病最早在1947年由McCance報道[3]，當(dāng)時對于腫瘤與骨軟化癥之間的關(guān)系尚不明確，1959年P(guān)rader等[4]首次認(rèn)識到二者之間的關(guān)系。至今有關(guān)該病的報道不足500例，且以個案報道為主，目前尚缺乏有關(guān)流行病學(xué)方面的資料。

TIO好發(fā)于成人，大多在30歲左右發(fā)病[5]?；颊叨啾憩F(xiàn)為不明原因的骨痛、肌無力及活動障礙等。由于癥狀不具有特異性，且此前大多數(shù)醫(yī)生對該病的認(rèn)識相對不足，患者為明確病因不得不奔波于多家醫(yī)院、多個科室，使得患者的病程較長，無法得到相應(yīng)的治療。然而，隨著疾病的進(jìn)展，患者可以出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨折、身高變矮等嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的表現(xiàn)。為了提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識，減少漏診及誤診，現(xiàn)將有關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 腫瘤特征

引起TIO的腫瘤大多為良性腫瘤，僅1%為惡性，惡性者以前列腺癌最多見。腫瘤的體積較小，生長緩慢，不易被發(fā)現(xiàn)[6-7]。腫瘤可分布在人體任意部位，多見于四肢，其次為頭頸及頜面部[8]。大多數(shù)腫瘤位于骨骼或軟組織[9]。一項納入了39例TIO患者的研究發(fā)現(xiàn)，26例(26/39，67%)腫瘤位于軟組織，13例(13/39，33%)腫瘤位于骨骼，腫瘤的大小為1～7 cm[10]。

腫瘤多起源于間充質(zhì)組織，病理類型多樣，其中以血管外皮腫瘤最常見，此外還有血管瘤、肉瘤、纖維瘤和巨細(xì)胞瘤等[11-12]。雖然腫瘤的病理類型較多，但本質(zhì)同源，可統(tǒng)稱為磷酸鹽尿性間質(zhì)腫瘤(phosphaturic mesenchymal tumor，PMT)，包括混合結(jié)締組織亞型(phosphaturic mesenchymal tumor mixed connective tissue variant，PMTMCT)、成骨細(xì)胞瘤樣亞型、非骨化纖維瘤樣亞型和骨化纖維瘤樣亞型[13-14]。其中，以PMTMCT最多見[15]。PMT和PMTMCT的概念于1987年由Weidner和Santa[16]首先提出。他們的研究發(fā)現(xiàn)，17例PMT中，10例為混合結(jié)締組織腫瘤，4例為成骨細(xì)胞瘤樣腫瘤、2例為非骨化纖維瘤樣腫瘤、1例為骨化纖維瘤樣腫瘤。為進(jìn)一步確認(rèn)PMTMCT是一種獨特的臨床病理類型，F(xiàn)olpe等[17]于2004年分析了32例TIO病例，并修正了部分病理類型的診斷。典型的病理表現(xiàn)為顏色均勻、細(xì)胞核小、核仁不清的梭形、星形細(xì)胞，血管豐富、厚壁畸形，可見鈣化和化生等表現(xiàn)[17-18]。

2 發(fā)病機(jī)制

人體內(nèi)85%的磷存在于骨骼中，磷酸鈣及羥磷灰石結(jié)晶是骨骼的重要組成部分[19]。當(dāng)體內(nèi)血磷降低時，骨基質(zhì)無法完成正常的礦化，從而導(dǎo)致骨軟化癥的發(fā)生。因此，維持正常的磷穩(wěn)態(tài)，對機(jī)體骨骼礦化至關(guān)重要[20]。人體內(nèi)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、降鈣素、維生素D3均可調(diào)節(jié)血磷水平。其中，維生素D3無法直接發(fā)揮作用，而是在肝臟25-羥化酶和腎臟1α-羥化酶的催化下生成1，25-(OH)2D3，即鈣三醇間接發(fā)揮作用。鈣三醇作用于腸道、腎臟、骨骼，促進(jìn)血磷的吸收，從而發(fā)揮升高血磷的效應(yīng)。

TIO主要是由于腫瘤自主分泌調(diào)磷因子FGF-23所致。FGF-23是調(diào)節(jié)腎磷轉(zhuǎn)運(yùn)和骨骼礦化的重要因子，主要由骨細(xì)胞分泌，少數(shù)由成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞分泌，通過以下機(jī)制在體內(nèi)發(fā)揮降磷效應(yīng)：①抑制腎臟1α-羥化酶的活性，導(dǎo)致1，25-(OH)2D3合成減少，使血磷降低；②抑制近端腎小管的鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Na/PiⅡa)，Na/PiⅡa是腎臟重吸收磷的重要載體，可導(dǎo)致腎臟對磷重吸收減少，排泄增加，導(dǎo)致血磷降低[21]，詳見圖1。為證明FGF-23導(dǎo)致低磷血癥的發(fā)生，Shimada等[22]將純化的FGF-23組合蛋白注入小鼠體內(nèi)，可見尿磷排泄增加，血磷降低。Larsson等[23]研究發(fā)現(xiàn)，敲除FGF-23基因后，小鼠出現(xiàn)顯著的高磷血癥，F(xiàn)GF-23轉(zhuǎn)基因小鼠的骨骼礦化數(shù)量明顯減少。

圖1 腫瘤相關(guān)性低磷性骨軟化癥發(fā)病機(jī)制Fig.1 Pathogenesis of tumor-induced osteomalacia

除了FGF-23之外，Rowe等[24]通過對腫瘤cDNA文庫的篩選，發(fā)現(xiàn)并命名了與TIO有關(guān)的蛋白，即細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein，MEPE)。Carpenter等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長因子-7(fibroblast growth factor 7，F(xiàn)GF-7)是一種有效、直接的磷酸鹽攝取抑制劑。Nakanishi等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，分泌型卷曲相關(guān)蛋白4(secreted frizzled-related protein 4，sFRP4)可抑制腎臟對磷的重吸收。MEPE、FGF-7、sFRP4均可抑制磷酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)，其中，只有sFRP4同F(xiàn)GF-23一樣，也可以抑制腎臟1α-羥化酶活性，導(dǎo)致低磷血癥的發(fā)生[26-27]。這些因子均被認(rèn)為是調(diào)磷因子[28]。國內(nèi)姜艷等[29]進(jìn)一步分析了MEPE、FGF-23、sFRP4之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MEPE mRNA與FGF-23成正相關(guān)，sFRP4與FGF-23之間未見明顯相關(guān)性。

3 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

大多數(shù)患者以負(fù)重部位疼痛前來就診[30]，如髖關(guān)節(jié)疼痛、腰椎疼痛等，多伴隨乏力、活動障礙等表現(xiàn)，部分患者早期可無任何癥狀。疾病發(fā)展到后期，可出現(xiàn)骨骼畸形、身高變矮、骨折等嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的表現(xiàn)。Jiang等[31]分析了39例TIO患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)39例(100%)患者均出現(xiàn)肌肉無力/疲勞、骨痛、行走困難等表現(xiàn)，此外，25例(25/39，64.1%)出現(xiàn)身高變矮，33例(33/39，84.6%)出現(xiàn)病理性骨折，主要發(fā)生在肋骨、椎體和股骨頸。由此可見，患者的臨床表現(xiàn)不具有特異性，容易與骨質(zhì)疏松癥、骨與關(guān)節(jié)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病相混淆[32-33]。一項納入了144例TIO患者的回顧性研究表明，TIO的誤診率達(dá)95.1%，其中，排名前3位的分別是椎間盤突出、脊椎關(guān)節(jié)炎(包括強(qiáng)直性脊柱炎)、骨質(zhì)疏松癥[34]。

由于腫瘤分泌調(diào)磷因子的作用使腎臟排磷增加，因此，實驗室檢查可見FGF-23水平升高，24 h尿磷排泄大多增加，血磷降低[35]。另外，也可通過計算腎小管磷酸鹽重吸收百分比(percentage of tubular reabsorption of phosphate，%TRP)以及腎小管磷酸鹽最大重吸收/腎小球濾過率(tubular maximum resorption of phosphate corrected for glomerular filtration rate，TmP/GFR)，以評估腎臟丟失磷酸鹽的量[36]。此外，實驗室檢查可見血鈣多正常或輕度降低，PTH大多正常，反映成骨細(xì)胞活性的指標(biāo)如堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及Ⅰ型前膠原氨基端前肽(procollagen type Ⅰ N-peptide，PⅠNP)升高[37]。

由于患者的臨床表現(xiàn)不典型，因此需要借助輔助檢查與其它疾病進(jìn)行鑒別。其中，該病約半數(shù)以上被誤診為骨質(zhì)疏松癥?？山Y(jié)合磷、鈣、堿性磷酸酶的異常、X線掃描顯示的假骨折線、骨皮質(zhì)變薄、骨小梁模糊等特征性表現(xiàn)以及抗骨質(zhì)疏松治療效果不佳與之鑒別[38]。此外，患者常常因“骨痛”這一表現(xiàn)而就診于骨科，但脊柱關(guān)節(jié)的病變多可涉及到關(guān)節(jié)周圍組織的破壞，而TIO的骨骼病變大多僅局限在承重骨本身，如骶骨、髂骨等部位。除此之外，通過發(fā)病部位是否為承重部位以及是否對稱等特征，結(jié)合血磷水平、血沉、類風(fēng)濕因子、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA-B27)、X線檢查等結(jié)果以及非甾體類藥物治療無效等可以與風(fēng)濕免疫疾病相鑒別。

4 腫瘤定位

對于定位腫瘤較為準(zhǔn)確的檢查方式有正電子發(fā)射斷層顯像/計算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)、生長抑素受體閃爍顯像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)以及分段靜脈采血測量FGF-23濃度。

PET/CT是目前針對腫瘤定位及明確有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較常用的檢查方式。常用的顯像劑是18F-FDG(2-氟-18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖)，它是葡萄糖的類似物，腫瘤細(xì)胞對18F-FDG的攝取量與葡萄糖代謝率成正比，因此，高葡萄糖代謝的腫瘤細(xì)胞能聚集18F-FDG[39]。利用這一特點可定位腫瘤病灶。

引起TIO的腫瘤大多為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)生長抑素受體，可與生長抑素特異性結(jié)合，以此定位腫瘤病灶。目前SRS用于定位TIO病灶時的顯像劑多為68Ga DOTA-TATE，它是一種68Ga標(biāo)記的生長抑素類似物[40]。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的一項研究發(fā)現(xiàn)，65例患者通過此顯像劑技術(shù)，均檢出腫瘤病灶，檢出率為100%[41]。

由于腫瘤大多位于骨骼及軟組織，而MRI對于該部位腫瘤的診斷及鑒別診斷具有良好的優(yōu)勢，且MRI檢查無輻射，相對安全。此外，對于TIO的并發(fā)癥，如股骨頭軟骨下骨折，通過MRI也可以很好地檢測出來。Sekine等[42]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PET/MRI對于隱匿性腫瘤的檢查優(yōu)于PET/CT。將MRI與PET結(jié)合用以檢測TIO腫瘤病灶位置的技術(shù)正在不斷發(fā)展[43]。

從TIO的發(fā)病機(jī)制來看，由于腫瘤細(xì)胞可自主分泌FGF-23，因此對于考慮TIO的患者，采用分段靜脈采血測FGF-23濃度水平也是定位腫瘤的一種方法[44]。腫瘤近端靜脈FGF-23濃度高于腫瘤遠(yuǎn)端靜脈FGF-23濃度[1，45]，以此定位腫瘤病灶。Chong等[46]的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤附近FGF-23的濃度與外周之比>1.7，11例(11/13，84.61%)患者通過此技術(shù)成功定位腫瘤。Nasu等[47]報道了1例TIO，測量腫瘤附近FGF-23的濃度幾乎是其它部位的2倍。

5 治療方法

明確腫瘤病灶的位置后，首選手術(shù)切除腫瘤[48-50]。術(shù)后血磷大多可恢復(fù)正常，癥狀可明顯改善[51-52]。Furco等[53]于2002年報道了1例腫瘤導(dǎo)致的骨軟化癥，在切除腫瘤1周后，患者的血磷恢復(fù)正常，切除腫瘤1個月后，患者疼痛及肌無力的癥狀減輕。許志陽等[54]的研究發(fā)現(xiàn)，2例確診為TIO的患者(1例腫瘤位于左胸壁，1例腫瘤位于右踝)，在手術(shù)切除腫瘤2周后，血磷恢復(fù)正常，2個月后疼痛癥狀完全消失。一項納入了40例肢端腫瘤的回顧性分析顯示，32例(32/40，80%)患者在手術(shù)治療后血磷恢復(fù)正常，8例(8/40，20%)患者術(shù)后仍有低磷血癥[55]。

對于無法耐受手術(shù)或考慮保守治療的患者，可予以活性維生素D及補(bǔ)充中性磷溶液治療，此方法也是手術(shù)切除腫瘤治療后的輔助治療方式，以維持體內(nèi)正常的鈣磷代謝，改善低磷血癥，緩解疾病進(jìn)展。具體補(bǔ)充方法為：①補(bǔ)充活性維生素D：15～60 ng/(kg·d)，為避免高鈣血癥及腎結(jié)石的發(fā)生，治療時應(yīng)注意監(jiān)測血鈣及尿鈣水平，定期復(fù)查腎臟超聲。②補(bǔ)充磷元素：15～60 mg/(kg·d)，但是該藥易引起腹瀉等胃腸道反應(yīng)。此外，為盡量減小補(bǔ)磷對甲狀旁腺的刺激，造成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生，建議補(bǔ)磷時遵循“少量多次”的原則，可分4～6次口服[56]，且注意監(jiān)測血磷及甲狀旁腺激素水平。

對于無法耐受磷溶液或繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者，可考慮使用西那卡塞(cinacalcet)治療。西那卡塞是一種鈣敏感受體激動劑，作用于甲狀旁腺表面的鈣受體，抑制PTH分泌，降低其水平，并減少FGF-23導(dǎo)致的尿磷排泄，以輔助治療TIO[57]。此外，Bhadada等[58]報道了1例無法定位腫瘤病灶的TIO患者，因出現(xiàn)復(fù)發(fā)性高鈣血癥性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥而進(jìn)行了甲狀旁腺全切術(shù)，術(shù)后患者PTH水平降低，盡管FGF-23水平仍舊很高(>1500 RU/mL，參考范圍：<180 RU/mL)，但低磷血癥得以糾正，提示甲狀旁腺全切術(shù)對于TIO患者而言，可能是一種潛在的新療法。PTH與FGF-23均能抑制腎臟對磷的重吸收，PTH降低后，F(xiàn)GF-23排磷效應(yīng)減低，二者之間的關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究，通過降低PTH水平治療TIO的方法需要更多的臨床數(shù)據(jù)來支持。

奧曲肽顯像陽性的TIO患者可考慮使用奧曲肽治療。奧曲肽是一種生長抑素類似物，有研究表明，奧曲肽可抑制腫瘤分泌FGF-23，改善低磷血癥。Elston等[59]報道了1例考慮TIO的病例，奧曲肽顯像檢查提示陽性，在手術(shù)切除腫瘤前，連續(xù)5 d使用奧曲肽(0.1 mg q8h)治療，可見FGF-23水平降低，血磷水平升高，但未達(dá)正常水平。Nair等[60]報道了1例使用奧曲肽治療的病例，每日予以皮下注射奧曲肽0.3 mg(每天3次，每次0.1 mg)，患者血磷水平從平均1.44 mg/dL上升至平均2.3 mg/dL。奧曲肽改善低磷血癥的療效仍存在爭議。

目前，對于TIO的治療研究熱點是抗FGF-23單克隆抗體的研究[44]。該抗體通過干擾FGF-23與受體的結(jié)合發(fā)揮作用。布羅舒單抗(burosumab)是重組的完全人源化的抗FGF-23單克隆抗體，2018年4月已被批準(zhǔn)用于成人和1歲以上兒童的X連鎖顯性遺傳性低磷性骨軟化癥(X-linked dominant hypophosphatemic rickets，XLH)[61]。一項關(guān)于burosumab治療TIO的療效和安全性的研究發(fā)現(xiàn)，在予以burosumab治療后，患者血磷水平升高。9例(9/13，62.9%)于第24周達(dá)到了平均血磷峰值水平，6例(6/13，46.2%)于第48周達(dá)到了平均血磷低谷水平[62]。此外，該研究表明，對于無法切除腫瘤的TIO患者而言，burosumab有望成為一種有效的治療方法。

6 難治結(jié)局的危險因素

術(shù)后無緩解或復(fù)發(fā)性低磷血癥則被定義為難治性TIO。一項研究回顧性分析了230例診斷為TIO且經(jīng)手術(shù)切除腫瘤的患者，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致難治結(jié)局的危險因素為：女性、脊柱腫瘤、骨組織腫瘤、惡性腫瘤、術(shù)前低血磷水平[63]。此外，有研究表明，對于藥物導(dǎo)致的獲得性代謝性骨軟化癥而言，血磷降低程度與堿性磷酸酶顯著相關(guān)[64]，但其是否為TIO患者發(fā)生低磷血癥的危險因素尚未見明確報道。

7 展望

目前針對TIO的研究大多圍繞FGF-23展開，分段靜脈采血測FGF-23水平可幫助明確腫瘤病灶位置，有待進(jìn)一步在臨床推廣?？笷GF-23單克隆抗體對于TIO的治療，需要更大的數(shù)據(jù)來支持其有效性及安全性[65-66]。

綜上所述，TIO作為一種臨床罕見病，由于臨床表現(xiàn)不典型，因此很容易漏診及誤診。通過檢測FGF-23水平、血磷、24 h尿磷、%TRP、ALP等指標(biāo)可幫助明確診斷。但對于該病而言，關(guān)鍵在于明確腫瘤病灶的位置，目前臨床上常用的檢查方法主要為PET/CT、SRS等，PET/MRI技術(shù)或許會成為一種常用的檢查手段。一旦找到腫瘤，則盡快通過手術(shù)完整切除腫瘤；若無法定位病灶，則通過補(bǔ)充中性磷溶液、鈣劑等藥物治療，同時密切監(jiān)測電解質(zhì)、PTH等指標(biāo)，避免因補(bǔ)磷不當(dāng)導(dǎo)致繼發(fā)性及三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生。