段文華 綜述 胡敏 審校

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院，昆明 650500；2.云南大學(xué)附屬醫(yī)院兒童眼科，昆明 650021)

特發(fā)性先天性眼球震顫(idiopathic congenital nystagmus，ICN)又稱為先天性運(yùn)動(dòng)型眼球震顫(congenital motor nystagmus，CMN)或者特發(fā)性嬰幼兒眼球震顫(idiopathic infantile nystagmus，IIN)，是一種先天性眼球運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。ICN患者表現(xiàn)為雙眼周期性、不自主性眼震顫，以水平方向?yàn)橹?，通常發(fā)生在出生時(shí)或出生后6個(gè)月內(nèi)，同時(shí)還伴有視力差、歪頭視物等特點(diǎn)[1]。ICN不伴有其他眼部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，其病因尚未完全明確，目前研究[2]認(rèn)為可能是由眼球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)本身的異常發(fā)育所致。另一種常見(jiàn)的先天性眼球震顫(congenital nystagmus，CN)類型是感覺(jué)缺陷型眼球震顫(sensory defect nystagmus，SDN)。SDN由遺傳因素或其他先天性視覺(jué)通路病變引起，如先天性白內(nèi)障、眼白化病、全色盲、先天性無(wú)虹膜癥、先天性黃斑發(fā)育不良、視皮質(zhì)發(fā)育不良等[3]。

眼球震顫的患病率估計(jì)為24/10 000[4]。此病顯著影響視力，許多眼球震顫患者的視覺(jué)功能評(píng)分低于年齡相關(guān)性黃斑變性患者[5]，導(dǎo)致了明顯的生活、社交、學(xué)習(xí)障礙。同時(shí)，眼球震顫患者因視力低下和顏面部外觀異常(眼球顫動(dòng)和歪頭視物)多伴有不同程度的心理問(wèn)題[6]，應(yīng)引起社會(huì)各界的關(guān)注。CN的遺傳模型包括常染色體或X染色體連鎖，顯性或隱性，其中X染色體連鎖遺傳和不完全外顯率最常見(jiàn)[7]。由于很多先天性眼部疾病均可導(dǎo)致眼球震顫且遺傳方式多樣、疾病外顯率不一，本文僅總結(jié)和討論FRMD7所致X連鎖ICN的突變類型及位點(diǎn)，旨在為學(xué)者們提供參考及查證。

1 FRMD7 突變致X 連鎖ICN

針對(duì)ICN家系的分析[8-10]表明X連鎖型至少存在3個(gè)不同的位點(diǎn)：Xp11.4-p11.3、Xq26-Xq27、Xp22.3-p22.2，但目前研究報(bào)道[10-14]以FRMD7(Xq26.2)為主。其他CN的致病基因包括GPR143、TUBB3等，但多屬于SND。

FRMD7是一個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，共有12個(gè)外顯子，編碼含714個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。FRMD7基因在人類胚胎中腦、脊髓、小腦原基、前腦的心室層等組織和器官中均有表達(dá)，在發(fā)育中的神經(jīng)視網(wǎng)膜、前庭系統(tǒng)、調(diào)節(jié)前庭-眼反射的大腦部分表達(dá)更為豐富[15-16]。FRMD7編碼的蛋白具有一個(gè)N'端FERM結(jié)構(gòu)域，該蛋白功能尚不完全清楚，它被認(rèn)為參與并促進(jìn)了質(zhì)膜和細(xì)胞骨架之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。FRMD7蛋白與FARP1和FARP2蛋白同源，特別是在N端。已有研究[17]表明：FARP1和FARP2參與了神經(jīng)突的生長(zhǎng)和分支，F(xiàn)RMD7蛋白也可能具有類似的功能作用。FRMD7蛋白與鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性絲氨酸蛋白激酶相互作用，并將肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架連接到質(zhì)膜上，由此FRMD7蛋白的活性可被減弱或消失。因此，F(xiàn)RMD7突變可能通過(guò)破壞控制眼球運(yùn)動(dòng)的大腦區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)而導(dǎo)致眼球震顫[18-19]。而且，大多數(shù)導(dǎo)致ICN的突變都位于FERM結(jié)構(gòu)域[16]。

2006年，Tarpey等[15]招募了26個(gè)X連鎖的ICN家系，通過(guò)基因分析和研究，發(fā)現(xiàn)了第1個(gè)眼球震顫基因——FRMD7，首次證實(shí)了FRMD7突變是引起ICN的主要原因。同時(shí)，他們?cè)谌祟惻咛ゴ竽X和正在發(fā)育的神經(jīng)視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)了FRMD7的限制性表達(dá)，表明FRMD7可能是通過(guò)激活GTPase RAC1在神經(jīng)突發(fā)育中發(fā)揮作用，同時(shí)證實(shí)了FRMD7在眼球運(yùn)動(dòng)和凝視穩(wěn)定性的控制中起著重要的作用。該基因的鑒定為眼動(dòng)通路的功能和發(fā)展研究開(kāi)啟了一扇大門，此后針對(duì)CN和FRMD7的研究層出不窮。2008年，Li等[20]通過(guò)7個(gè)X連鎖ICN家系發(fā)現(xiàn)了5個(gè)新的FRMD7突變，這是首次在中國(guó)ICN家系中報(bào)道FRMD7新的基因突變類型，進(jìn)一步證實(shí)了FRMD7突變的區(qū)域廣泛性。Thomas等[16]通過(guò)對(duì)31個(gè)X連鎖的先天性周期性眼球震顫家系和14例散發(fā)病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示FRMD7基因突變致病占到了10個(gè)家系，該研究得出周期性交替性眼球震顫主要與FERM域內(nèi)的錯(cuò)義突變有關(guān)，而且可能是影響了神經(jīng)元的回路而致病。之后，Chen等[21]報(bào)道了1個(gè)中國(guó)ICN家系中FRMD7基因的新突變和第9 號(hào)外顯子中1 個(gè)7 b p的缺失(c.823-829delACCCTAC)，這預(yù)示了該蛋白的截?cái)?，從而擴(kuò)大了FRMD7基因引起ICN的突變譜，進(jìn)一步證實(shí)FRMD7基因突變是不同種族ICN的潛在病因。

FRMD7突變是家族性X連鎖ICN最常見(jiàn)的原因，與ICN相關(guān)的突變包括錯(cuò)義、截?cái)?、刪除、移碼以及無(wú)義突變等。表1總結(jié)了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)FRMD7所致X連鎖ICN明確突變位點(diǎn)以及氨基酸改變的研究結(jié)果，可供參考。

表1 FRMD7突變所致X連鎖ICN列表(共63個(gè))Table 1 X-linked ICN caused by FRMD7 mutations (63 in total)

續(xù)表1

從表1可知，自2006年Tarpey等[15]鑒定出X連鎖的ICN致病基因FRMD7以來(lái)，共發(fā)現(xiàn)各類明確能夠引起氨基酸改變的致病突變位點(diǎn)63個(gè)。表2顯示了FRMD7變異以錯(cuò)義(65%)、截?cái)?14.2%)、刪除(9.5%)突變?yōu)橹?，包含移碼、無(wú)義、復(fù)制、沉默突變，體現(xiàn)了突變類型的豐富性。表3可見(jiàn)X連鎖的ICN突變位點(diǎn)主要集中在FRMD7的第7、8、9、12號(hào)外顯子區(qū)域，除了第3和第5號(hào)其余外顯子區(qū)均發(fā)現(xiàn)明確致病位點(diǎn)，說(shuō)明了突變區(qū)域的廣泛性。報(bào)道的病例涉及中國(guó)、英國(guó)、韓國(guó)、美國(guó)等10余個(gè)國(guó)家和地區(qū)，也顯示了X連鎖的ICN在全球發(fā)病覆蓋的廣泛性。

表2 FRMD7所致X連鎖ICN突變類型及比例Table 2 Types and proportions of X-linked ICN mutations caused by FRMD7

表3 FRMD7所致X連鎖ICN外顯子突變數(shù)目及比例Table 3 Number and proportion of X-linked ICN exon mutations caused by FRMD7

2 FRMD7 突變可能的致病機(jī)制

關(guān)于ICN，目前學(xué)者們?cè)贔RMD7基因上鑒定出明確能夠引起氨基酸改變的致病突變主要集中在2個(gè)關(guān)鍵區(qū)域：FERM和FA區(qū)域。然而，人們對(duì)該蛋白的功能仍然知之甚少。先前的研究[45]表明：FRMD7可通過(guò)Rho GTPase信號(hào)通路調(diào)控神經(jīng)元的生長(zhǎng)和發(fā)育，在神經(jīng)元分化過(guò)程中FRMD7的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)突發(fā)育的改變。在FRMD7中，不同的突變?cè)跀y帶基因的女性中引起不同的外顯率，為30%～100%[16,46]。一些家系看起來(lái)類似于X連鎖顯性遺傳和一些類似于X連鎖隱性遺傳，這可能是X連鎖顯性和隱性ICN基因位點(diǎn)重疊的原因。FRMD7所致不同的ICN患者之間的表型差異(眼球震顫的頻率、方向、幅度、是否伴有頭位等)可能是不同的突變類型、位點(diǎn)參與和環(huán)境共同影響的結(jié)果。FRMD7的錯(cuò)義突變和截?cái)嗤蛔儽活A(yù)測(cè)會(huì)通過(guò)磷酸化過(guò)程受阻、提前終止翻譯等方式致使蛋白水平上的嚴(yán)重缺陷和缺失，最終失去功能[32]。另外的刪除、移碼、無(wú)義等突變預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致FRMD7蛋白的嚴(yán)重缺陷[22]。

通過(guò)對(duì)ICN的小鼠模型研究，Yonehara等[17]發(fā)現(xiàn)FRMD7在促進(jìn)神經(jīng)元回路方向選擇性的不對(duì)稱性方面起著重要作用。與人類一樣，小鼠的水平視動(dòng)反射也需要FRMD7，它是建立神經(jīng)元回路不對(duì)稱的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。FRMD7編碼的蛋白具有N'端FERM結(jié)構(gòu)域，可能促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，類似于該家族中具有相同結(jié)構(gòu)域的其他蛋白。他們推測(cè)X連鎖的ICN可能是因?yàn)镕RMD7的突變使得涉及視動(dòng)系統(tǒng)的原發(fā)性視網(wǎng)膜在細(xì)胞水平上發(fā)生了電化學(xué)傳輸缺陷。

FRMD7突變是X連鎖ICN的主要原因，未發(fā)現(xiàn)視覺(jué)系統(tǒng)缺陷的患者通常表現(xiàn)為X連鎖或常染色體顯性遺傳的先天性眼球震顫[47]。Brodsky等[48]提出CN的病因可能是由于嬰幼兒早期大腦發(fā)育過(guò)程中視覺(jué)皮層和皮層下視動(dòng)通路處于失聯(lián)狀態(tài)，來(lái)自皮層下視動(dòng)系統(tǒng)的拮抗運(yùn)動(dòng)刺激并促進(jìn)了不穩(wěn)定的眼球振蕩活動(dòng)的發(fā)展，最終形成眼球震顫。但是基因突變和遺傳在這其中扮演了什么樣的角色，仍有待于進(jìn)一步的研究。

3 FRMD7 突變所致其他眼部異常

有學(xué)者[49]通過(guò)超高分辨率光學(xué)相干斷層掃描FRMD7突變所致ICN患者眼底，發(fā)現(xiàn)其視盤面積、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度、視杯面積、視杯深度均較正常人明顯減少，提示視覺(jué)傳入系統(tǒng)異常發(fā)育與FRMD7突變相關(guān)，可能是眼球震顫發(fā)生的重要病因。然而，與白化病、PAX6突變和色盲等遺傳性發(fā)育性視網(wǎng)膜疾病相比，ICN患者中央凹發(fā)育不全并不顯著。視杯、視盤的變化較輕微可能是亞臨床的，導(dǎo)致與其他視網(wǎng)膜缺陷相比，F(xiàn)RMD7突變患者的視力更好[22]。此研究結(jié)果有待于進(jìn)一步更多研究樣本和數(shù)據(jù)的支持。

眼球震顫患者由于不自覺(jué)的眼球顫動(dòng)、視力較差、多存在歪頭現(xiàn)象，承受著巨大的生理和社會(huì)心理壓力。治療的主要目標(biāo)是在不影響眼球運(yùn)動(dòng)及保持正常注視的前提下，通過(guò)減輕異常的眼球震顫來(lái)提高患者的視覺(jué)質(zhì)量[50]。目前ICN的治療手段主要包括光學(xué)矯正、手術(shù)、藥物、中醫(yī)藥等輔助療法，但是治療效果尚不理想，只能提高患者的部分視力、減輕有限的眼球震顫和矯正頭位。目前關(guān)于ICN的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，治療手段非常有限，尚不能從根本上解決問(wèn)題。但新致病基因的發(fā)現(xiàn)及其細(xì)胞功能的研究、基因亞型的鑒定及動(dòng)物模型的建立都極大地促進(jìn)了我們對(duì)ICN的認(rèn)識(shí)。這些最新的研究進(jìn)展為我們今后更清楚地了解直至從病因上治療ICN提供了源源不斷的可靠依據(jù)。

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