侯欽強，郎小娥，梁 瑛，柴 娜

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種復(fù)發(fā)率高、致殘率高和疾病負(fù)擔(dān)重的慢性重型精神疾病，其主要臨床癥狀包括陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知損害癥狀等[1]。陽性癥狀主要包括幻覺和妄想，言語性幻聽(auditory verbal hallucinations，AVHs)是精神分裂癥中最常見的幻覺形式，大約70%的精神分裂癥病人會出現(xiàn)AVHs，導(dǎo)致病人的生活質(zhì)量下降和社會功能嚴(yán)重受損[2]。英國劍橋醫(yī)學(xué)研究委員會分子生物學(xué)實驗室Iva Kelava和Madeline A.Lancaster團(tuán)隊指出雄激素(主要是睪酮)在調(diào)節(jié)興奮性與抑制性神經(jīng)元的平衡方面發(fā)揮重要作用，并認(rèn)為雄激素可能參與精神分裂癥的病理生理機制[3]。Petrikis等[4]通過多元邏輯回歸發(fā)現(xiàn)，未用藥男性首發(fā)精神分裂癥(first-episode schizophrenia，F(xiàn)ES)病人的血清睪酮水平每增加1 ng/mL，患精神病的風(fēng)險會降低34%。但是，有關(guān)FES病人AVHs各維度如物理特征、情緒特征、認(rèn)知解釋分值與血清睪酮水平關(guān)系的研究鮮見報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2019年7月—2021年12月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科的的未治療FES病人153例作為研究對象。本研究已經(jīng)通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第5版(DSM-5)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)?。虎畚唇邮苋魏沃委?；④漢族；⑤年齡13～45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、腦外傷史；②藥物、酒精濫用或既往依賴史；③合并其他神經(jīng)、精神疾病；④有精神疾病家族史；⑤伴有嚴(yán)重認(rèn)知功能損害或精神發(fā)育遲滯。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集方法 收集研究對象一般人口學(xué)資料以及實驗室指標(biāo)。采集病人晨起空腹靜脈血，采用DXI800A免疫分析儀測量外周血血清睪酮水平。

1.2.2 研究工具 所有受試病人入組后由2名經(jīng)過一致性培訓(xùn)的主治醫(yī)師職稱以上的精神科醫(yī)生采用中文版精神癥狀評定量表-幻聽分量表(PSYRATS-AH)進(jìn)行評估，根據(jù)評分結(jié)果將病人分為有AVHs組和無AVHs組。

2 結(jié) 果

2.1 有AVHs組和無AVHs組FES病人一般人口學(xué)資料和血清睪酮水平比較 兩組性別、年齡、病程、BMI、受教育年限比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，有AVHs組血清睪酮水平高于無AVHs組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 有AVHs組和無AVHs組FES病人一般人口學(xué)資料和血清睪酮水平比較

2.2 有AVHs的FES病人不同性別組一般人口學(xué)資料、PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較 兩組年齡、病程、BMI、受教育年限、PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs物理特征、情緒特征、認(rèn)識解釋3個維度分值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，男性FES病人血清睪酮水平高于女性FES病人，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。詳見表2。

表2 有AVHs的FES病人不同性別組一般人口學(xué)資料、PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較

2.3 有AVHs的青少年和成年男性FES病人一般人口學(xué)資料、PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較 兩組病程、PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs物理特征、情緒特征、認(rèn)識解釋3個維度分值、血清睪酮水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；青少年組BMI更低，成年組教育年限更長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 有AVHs的青少年和成年男性FES病人一般人口學(xué)資料、PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較

2.4 有AVHs的青少年和成年女性FES病人一般人口學(xué)資料、PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較 兩組病程、BMI、血清睪酮水平、AVHs物理特征維度分值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與成年組相比，青少年組教育年限低，PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs情緒特征、認(rèn)識解釋兩個維度分值高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表 4。

表4 有AVHs的青少年和成年女性FES病人一般人口學(xué)資料、PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較

2.5 有AVHs的不同性別FES病人PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值與血清睪酮水平的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，男性組FES病人PSYRATS-AH幻聽總分(r=-0.518，P<0.001)和AVHs物理特征(r=-0.506，P<0.001)、情緒特征(r=-0.450，P<0.01)、認(rèn)知解釋(r=-0.457，P<0.001)3個維度分值與血清睪酮水平呈負(fù)相關(guān)，而女性組PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs 3個維度分值與血清睪酮水平無相關(guān)性。詳見表5。

表5 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs 各維度分值與血清睪酮水平的Pearson相關(guān)分析 (r值)

以年齡、病程、BMI、教育年限作為控制因素，偏相關(guān)分析顯示，男性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分(r=-0.473，P<0.001)和AVHs物理特征(r=-0.444，P<0.01)、情緒特征(r=-0.412，P<0.01)、認(rèn)知解釋(r=-0.417，P<0.01)3個維度分值與血清睪酮水平仍呈負(fù)相關(guān)，而女性組仍無相關(guān)性。詳見表6。

2.6 有AVHs的青少年和成年男性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值與血清睪酮水平的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，青少年男性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分(r=-0.621，P<0.01)和AVHs物理特征(r=-0.636，P<0.001)、情緒特征(r=-0.503，P<0.01)、認(rèn)知解釋(r=-0.568，P<0.01)3個維度分值與血清睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。成年男性FES病人PSYRATS-AH總分(r=-0.371，P<0.05)與血清睪酮水平呈負(fù)相關(guān)，而AVHs的物理特征、情緒特征、認(rèn)知解釋3個維度分值與血清睪酮水平無相關(guān)性(P均>0.05)。詳見表5。以年齡、BMI、病程、教育年限作為控制因素，偏相關(guān)分析顯示，青少年男性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分(r=-0.579，P<0.01)和AVHs物理特征(r=-0.583，P<0.01)、情緒特征(r=-0.460，P<0.05)、認(rèn)知解釋(r=-0.546，P<0.01)3個維度分值與血清睪酮水平仍呈負(fù)相關(guān)。成年組未見相關(guān)性(P>0.05)。詳見表6。

2.7 有AVHs的青少年和成年女性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分、AVH各維度分值與血清睪酮水平的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，兩組PSYRATS-AH幻聽總分和物理特征、情緒特征、認(rèn)知解釋3個維度分值與血清睪酮水平無相關(guān)性(P>0.05)。詳見表5。以年齡、BMI、病程、教育年限作為控制因素，偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，兩組PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs物理特征、情緒特征、認(rèn)知解釋3個維度分值與血清睪酮水平仍無相關(guān)性(P>0.05)。詳見表6。

表6 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻聽總分、AVH各維度分值與血清睪酮水平的偏相關(guān)分析(r值)

3 討 論

雄激素(主要是睪酮)具有多種神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)，是通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)和下丘腦-垂體-性腺軸的雄激素調(diào)節(jié)發(fā)生的，從而影響重要的神經(jīng)生物學(xué)功能[5]。Koolschijn等[6]研究發(fā)現(xiàn)睪酮對前扣帶回皮質(zhì)灰質(zhì)體積的影響存在性別特異性差異。英國劍橋醫(yī)學(xué)研究委員會分子生物學(xué)實驗室Iva Kelava和Madeline A.Lancaster團(tuán)隊指出雄激素(主要是睪酮)激增后興奮性神經(jīng)發(fā)生的特異性增加，抑制性神經(jīng)祖細(xì)胞對雄激素反應(yīng)性較低。雄激素對興奮性(但不是抑制性)神經(jīng)發(fā)生具有特定作用，這表明雄激素在調(diào)節(jié)興奮性與抑制性神經(jīng)元的平衡方面發(fā)揮作用，一些證據(jù)表明精神分裂癥可能具有興奮性與抑制性神經(jīng)元比例失衡的病理生理機制。研究結(jié)果證明雄激素可能參與精神分裂癥的發(fā)病機制[3]。

有研究證明，F(xiàn)ES病人垂體體積普遍增大，在一定程度上反映了FES病人普遍易受應(yīng)激的影響[7]。急性應(yīng)激已被證明會增加精神分裂癥病人紋狀體多巴胺釋放[5]。一些研究表明，睪酮會抑制多巴胺神經(jīng)元，因為與正常成年雄性大鼠比較，去勢成年雄性大鼠增強了對可卡因(類似增加腦內(nèi)多巴胺的含量)的行為反應(yīng)[8]。Fuss等[9]通過外源性睪酮治療變性人的研究，首次在人類中證明睪酮降低HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)，與成年大鼠相比，青少年大鼠對急性應(yīng)激反應(yīng)更強[10]。其他研究表明在正常青少年女性的HPA軸反應(yīng)性高于正常青少年男性[11]?？梢哉J(rèn)為睪酮可能降低應(yīng)激反應(yīng)，改善精神病性癥狀。

研究發(fā)現(xiàn)未用藥男性FES病人睪酮的活性會隨年齡增長而降低[12]，這可以解釋不同年齡的男性FES病人，雖然睪酮數(shù)量未見差異，睪酮活性差異可能也是關(guān)鍵因素。Petrikis等[4]研究發(fā)現(xiàn)，與成年健康人相比，未用藥成年男性FES病人的血清睪酮水平較低，未用藥成年女性FES病人血清睪酮水平正常；但是，未用藥成年女性FES病人血清睪酮水平與精神病癥狀未見相關(guān)性；通過多元邏輯回歸發(fā)現(xiàn)，未用藥成年男性FES病人，血清睪酮水平每增加1 ng/mL，患精神病的風(fēng)險會降低34%?？梢越忉尀椴G酮可以直接通過雄激素受體(AR)發(fā)出信號，也可以通過大腦芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素，通過大腦中的雌激素受體(ER)產(chǎn)生雌激素保護(hù)效應(yīng)，但青春期精神分裂癥病人的大腦皮層干擾ER調(diào)節(jié)基因表達(dá)的ER較多，表明對雌激素的正常反應(yīng)能力可能較低[13]。這與本研究結(jié)論相似。精神分裂癥病人出現(xiàn)幻聽的臨床意義可能在于其在指定精神病理學(xué)的嚴(yán)重程度方面的價值，幻聽的存在表明不良結(jié)果的風(fēng)險增加[2]。本研究結(jié)果表明未治療青少年女性FES病人比成年女性FES病人的不良風(fēng)險更高，表明睪酮可能并未參與女性精神分裂癥病人AVHs的發(fā)病機制。有研究發(fā)現(xiàn)，男性慢性精神分裂癥病人血漿睪酮水平與陰性癥狀呈負(fù)相關(guān)[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在成人慢性精神分裂癥中，血清睪酮水平與陽性和陰性癥狀量表(PANSS量表)的興奮/敵對癥狀評分呈負(fù)相關(guān)[15]。這與本研究結(jié)論類似。進(jìn)一步按年齡分層發(fā)現(xiàn)，有AVHs的青少年男性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs的物理特征、情緒特征、認(rèn)知解釋3個維度分值均與血清睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。表明睪酮水平在青少年男性FES病人可能起保護(hù)作用。

本研究不足之處：①缺少健康對照，在今后進(jìn)一步研究中加以補充；②屬于橫斷面研究，今后將進(jìn)行縱向追蹤治療研究，動態(tài)探討AVHs指標(biāo)與睪酮水平，及其與病人預(yù)后之間的關(guān)系。