本刊記者:陳詞

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丁向春：寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染性疾病科主任，主任醫(yī)師，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師。中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會常委、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會委員、寧夏醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會主任委員、寧夏醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會副主任委員、寧夏醫(yī)師學(xué)會感染病醫(yī)師分會主任委員、寧夏感染性疾病專科聯(lián)盟理事長、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝炎學(xué)組委員、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會自身免疫性肝病協(xié)作組委員、寧夏中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會副主任委員、國家重大專項評審專家、佑安感染性疾病?？坡?lián)盟常務(wù)理事、佑安感染性疾病?？坡?lián)遺傳代謝性肝病專業(yè)委員會副主任委員和肝衰竭及人工肝專業(yè)委員會常務(wù)委員、寧夏醫(yī)學(xué)會第八屆理事會理事、中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病專業(yè)委員會委員和國家（中關(guān)村）腫瘤微創(chuàng)治療產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新戰(zhàn)略聯(lián)盟精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員?！吨腥A肝臟病雜志》、《中華地方病雜志》、《世界華人消化雜志》、《臨床肝膽病雜志》、《肝博士》和《寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報》編委和審稿人。

記者問：請您談?wù)劷釉\中的肝癌患者特點？

丁向春教授：原發(fā)性肝癌（HCC）發(fā)病隱匿，我國HCC病例多數(shù)確診即為中晚期，預(yù)后差。改善不可切除晚期患者的治療有效性是提高我國HCC患者5年生存率的有效措施之一。

病毒性肝炎是我國HCC病因的最大背景，其中乙型肝炎病毒（HBV）占據(jù)原發(fā)性HCC病因的主要部分，相關(guān)性達(dá)90%以上，這與歐美的酒精性肝病背景和日本的丙型肝炎背景不同。我國HCC高發(fā)年齡，男性在30歲后，女性在35歲后，均與HBV感染密切相關(guān)。

寧夏屬于少數(shù)民族地區(qū)，家庭氛圍格外濃厚，家族聚集性HBV感染高發(fā)，導(dǎo)致該地區(qū)HBsAg攜帶率高于全國平均水平，也成為寧夏地區(qū)HCC發(fā)生的主要病因。

記者問：對于HCC確診患者，您下一步將做如何診治或轉(zhuǎn)診？

丁向春教授：肝癌患者個體差異大，治療手段多樣。既往肝癌的治療方式以手術(shù)切除為主，而隨著技術(shù)的發(fā)展，肝癌治療除外科治療外，還有放射介入、超聲介入，以及CT/超聲引導(dǎo)下的微波消融、射頻消融等微創(chuàng)治療。

感染性疾病科以肝病為主的病患較多，肝癌診治以延長患者總生存期并最大限度地改善患者的生存質(zhì)量為總體治療目標(biāo)，考慮抗病毒治療、保肝治療以及當(dāng)前的靶向治療和免疫治療等綜合治療策略，為患者提供一站式服務(wù)，實現(xiàn)了為患者提供最好治療策略的初衷。

近年，感染性疾病科在新技術(shù)開展、多中心研究、早期診斷及預(yù)后標(biāo)志物開發(fā)等方面，做到了科教研的一體化。同時，感染性疾病科做到從慢性肝炎-肝硬化-肝癌全病程治療的覆蓋，可以為患者提供介入等微創(chuàng)治療。在順應(yīng)國家內(nèi)科外科化的大趨勢下，通過整合醫(yī)學(xué)做到了器官一體化，把肝臟的整體治療作為一個系統(tǒng)，真正做到了以患者為中心。

記者問：以“T+A”為代表的新興免疫聯(lián)合療法的臨床實際應(yīng)用如何？

丁向春教授：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（“T+A”）方案刷新了晚期HCC患者的總生存期。其在全球上市是晚期HCC治療的里程碑事件。目前已被眾多國內(nèi)外指南推薦為肝癌系統(tǒng)治療一線優(yōu)選方案。

“T+A”方案在與索拉非尼的頭對頭臨床隨機對照研究中實現(xiàn)了優(yōu)效性的陽性結(jié)果，在中國亞組人群中達(dá)到了歷史性的24個月，療效顯著?！癟+A”作為全球首個也是目前唯一獲批用于治療不可切除HCC的一線免疫聯(lián)合方案，目前已在我國獲批上市，用于不可切除HCC患者的一線治療。

在我國臺灣、鄰國日本和韓國等地區(qū)完成的多項真實世界研究進(jìn)一步證實了“T+A”在臨床實際應(yīng)用中的有效性和安全性，不僅是在一線患者，對既往接受分子靶向藥物治療的患者亦是如此。

韓國蔚山大學(xué)醫(yī)學(xué)院CheonJ等人完成的多中心回顧性分析研究對來自11家中心的121名接受“T+A”作為一線治療的晚期HCC患者進(jìn)行了分析，結(jié)果證實了“T+A”在真實世界中的療效和安全性與III期試驗的結(jié)果一致。在中位隨訪5.9個月后，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到6.5個月，截止發(fā)表時中位總生存期尚未達(dá)到。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為24.0%和76.0%。

日本Kurume大學(xué)醫(yī)學(xué)院Iwamoto H等人完成的多中心回顧性研究也證實“T+A”在真實世界中用于HCC患者有效且安全，包括一線、二線、三線和四線治療，總體中位PFS為5.4個月，ORR達(dá)到35.3%，DCR為86.3%。

雖然不是所有HCC患者都能獲得如此好的療效，但近年來研究學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了多個標(biāo)志物可用于預(yù)測“T+A”療效，篩選出突出獲益患者，例如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞（PLR）、甲胎蛋白（AFP）和C-反應(yīng)蛋白（CRP）變化、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、血清VEGF水平可用于“T+A”療效預(yù)測。

記者問：您認(rèn)為免疫檢查點抑制是否會引起病毒再激活？

丁向春教授：HBV是否會被激活一直是免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用過程中的熱點討論問題。無論是HBV還是HCV，其發(fā)病均與機體免疫系統(tǒng)有關(guān)，而免疫檢查點抑制劑的主要治療機制是改善人體免疫系統(tǒng)中的T淋巴細(xì)胞功能。

以“T+A”為例，貝伐珠單抗具有募集（使腫瘤血管結(jié)構(gòu)正常化，增加T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)浸潤）和調(diào)節(jié)（下調(diào)MDSC與Treg細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境從免疫抑制向免疫許可的方向轉(zhuǎn)化）作用，與阿替利珠單抗聯(lián)用時，具有協(xié)同促進(jìn)作用，起到“1+1＞2”的效果。因此，被“T+A”激活的T淋巴細(xì)胞，不僅僅發(fā)揮識別腫瘤抗原、抗腫瘤細(xì)胞的作用，同時還具有對HBV感染細(xì)胞抗原識別的作用，最終實現(xiàn)提升免疫功能，達(dá)到清除病毒的目的。

所以，肝炎病毒相關(guān)HCC患者因免疫檢查點抑制劑治療而導(dǎo)致病毒再激活的可能性不大。在此要提醒大家的是，在考慮病毒清除的同時，還應(yīng)注意因免疫治療的過度靶向性而導(dǎo)致的肝臟功能衰竭。應(yīng)在疾病早期給予患者核苷（酸）類抗病毒藥物，盡可能降低患者體內(nèi)的病毒載量，避免免疫治療靶向清除腫瘤細(xì)胞的同時，過度殺滅病毒感染細(xì)胞而導(dǎo)致肝功能失代償加重。