毛筆,李尤君,姚楠,李晨曦,黃子罡

(1.西安交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,710049,西安;2.西安交通大學(xué)類腦智能研究中心,710049,西安;3.西安理工大學(xué)理學(xué)院,710048,西安;4.空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事醫(yī)學(xué)心理學(xué)系,710032,西安)

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種退行性的認(rèn)知功能障礙神經(jīng)類疾病,其發(fā)病過程主要與腦內(nèi)Aβ淀粉樣蛋白與tau蛋白的沉積有關(guān),導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)降低以及腦區(qū)之間的通信受阻。功能核磁共振通過測(cè)量與神經(jīng)活動(dòng)密切相關(guān)的血氧含量變化,能夠?qū)Υ竽X的活動(dòng)進(jìn)行有效測(cè)量。其中,氧代謝率、腦血流量和腦血流容積的變化都是非常復(fù)雜的過程[1]。此外,功能核磁共振時(shí)間序列在任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)下均反映出非線性特征。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(CEN)和顯著網(wǎng)絡(luò)(SN)是3個(gè)重要的腦功能網(wǎng)絡(luò)。目前的研究認(rèn)為,在靜息狀態(tài)下,DMN網(wǎng)絡(luò)處于激活狀態(tài),而CEN網(wǎng)絡(luò)的功能則相應(yīng)的受到抑制。當(dāng)被試執(zhí)行任務(wù)或受到外部刺激時(shí),DMN網(wǎng)絡(luò)的活性顯著降低,而CEN網(wǎng)絡(luò)則被顯著激活[2]。其中,SN網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為是發(fā)揮著動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)DMN和CEN網(wǎng)絡(luò)活性的功能[3]。在以往的研究中發(fā)現(xiàn),AD患者這3個(gè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接和因果性連接均發(fā)生了不同程度的損傷[4-6]。目前,功能核磁共振數(shù)據(jù)分析的研究主要采用線性數(shù)據(jù)分析方法,如相關(guān)性和偏相關(guān)性等。然而,大腦活動(dòng)所呈現(xiàn)出的強(qiáng)非線性特征也被眾多文獻(xiàn)報(bào)道,因此對(duì)腦功能核磁共振數(shù)據(jù)的分析有必要采用非線性時(shí)間序列分析方法[7-8]。

格蘭杰因果分析(GCA)是一種目前比較常用的因果分析方法。其基本原理為:若變量X是導(dǎo)致變量Y變化的原因之一,那么當(dāng)把X從所有可能導(dǎo)致Y變化的變量集中移除時(shí),新的集合對(duì)于變量Y的預(yù)測(cè)能力將下降。格蘭杰因果分析要求變量具有可分性,即一個(gè)誘發(fā)因素的信息是獨(dú)立且唯一的對(duì)應(yīng)于該變量,并且可以通過從模型中移除變量的方式去除其影響?？煞中允请S機(jī)和線性系統(tǒng)的特性,而格蘭杰因果分析可以用來檢測(cè)非線性系統(tǒng)中兩個(gè)強(qiáng)耦合變量的交互關(guān)系(比如同步)?？煞中苑从沉诉@樣一種觀點(diǎn),即所觀測(cè)的系統(tǒng)不是作為一個(gè)整體,而是可以看成各個(gè)部分的線性組合。

然而,格蘭杰因果分析的應(yīng)用在確定性設(shè)置中可能存在問題,特別是在針對(duì)具有中等耦合強(qiáng)度的動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)中。此類系統(tǒng)不滿足可分性。換言之,若X對(duì)Y的動(dòng)力學(xué)存在影響,該影響無法簡(jiǎn)單地通過顯式變量分離而進(jìn)行消除[9]。當(dāng)動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)的屬性超出格蘭杰因果分析的適用范圍時(shí),其得到的結(jié)果不再可靠。

真實(shí)的生物學(xué)系統(tǒng)除了具有不可分性,還在其他方面超出格蘭杰因果分析方法適用性的屬性。首先,在生物系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)中普遍存在中等程度的變量間耦合關(guān)系[10]。而且,生物系統(tǒng)通常普遍存在多個(gè)變量受到同一外部變量驅(qū)動(dòng)的情況,如大腦皮層不同單元的活動(dòng)都受到腦干上行節(jié)律系統(tǒng)驅(qū)動(dòng),這會(huì)導(dǎo)致非直接相互作用變量之間出現(xiàn)相關(guān)性甚至明顯的同步性[9]。因此,生物系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)問題研究需要數(shù)據(jù)分析方法具有處理不可分離系統(tǒng)、識(shí)別弱耦合變量、區(qū)分變量之間相互作用與共享驅(qū)動(dòng)變量之間的影響這3個(gè)特征。

在目前的研究中,關(guān)于DMN網(wǎng)絡(luò)、CEN網(wǎng)絡(luò)和SN網(wǎng)絡(luò)之間的因果性連接在AD疾病中受到怎樣的損傷還沒有得到明確的結(jié)論。本文采用依據(jù)吸引子流型的收斂交叉映射方法[14]對(duì)AD患者的DMN、CEN和SN這3個(gè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各腦區(qū)之間的因果性連接進(jìn)行分析,并比較了AD病人與認(rèn)知功能正常的老年人三網(wǎng)因果性連接存在的差異。此外,還對(duì)存在顯著因果性差異的腦區(qū)連接和臨床量表指標(biāo)——簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表的相關(guān)性進(jìn)行了分析。

1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析

本文進(jìn)行靜息態(tài)下三網(wǎng)CCM因果性連接分析的流程如圖1所示。

圖1 靜息態(tài)下三網(wǎng)CCM因果性連接分析示意

1.1 fMRI數(shù)據(jù)采集和預(yù)處理

本文研究的數(shù)據(jù)均來自阿爾茨海默癥神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃(Alzheimer’s disease neuroimaging initiative,ANDI)(1)本文的數(shù)據(jù)來自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議(ADNI)數(shù)據(jù)庫(http:∥adni.loni.usc.edu)。ADNI的研究人員為ADNI的設(shè)計(jì)和實(shí)施做出了貢獻(xiàn)或提供了數(shù)據(jù),但沒有參與分析或撰寫本文。ADNI研究人員的完整列表可在以下網(wǎng)址找到:http:∥adni. loni.usc.edu/wp-content/uploads/how to apply/ADNI Acknowledgment List.pdf。,并且已經(jīng)得到了數(shù)據(jù)版權(quán)方的許可。本研究的患者數(shù)據(jù)均由飛利浦3.0T的核磁共振設(shè)備采集。本文下載了被試的靜息態(tài)功能核磁共振成像(fMRI)數(shù)據(jù)和相對(duì)應(yīng)的3D-T1結(jié)構(gòu)態(tài)核磁共振數(shù)據(jù)。本研究共包含2組被試,其選擇標(biāo)準(zhǔn)分別是:①確診的AD患者,33例,MMSE評(píng)分為6～26,臨床癡呆量表(clinical dementia rating,CDR)評(píng)分為0.5或1,能夠完成整個(gè)數(shù)據(jù)采集過程,并且在數(shù)據(jù)采集過程中能夠保持穩(wěn)定的靜息狀態(tài);②正常對(duì)照組(normal control group,NC)為健康老年人,39例,MMSE為26～30,CDR為0,沒有抑郁癥或者其他類型的癡呆,沒有精神類疾病用藥史。被試詳細(xì)的信息如表1所示。表中,年齡、IMMSE、ICDR均以“平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤”形式表示。

表1 被試的人口統(tǒng)計(jì)和臨床信息

靜息態(tài)核磁共振數(shù)據(jù)處理使用功能神經(jīng)影像分析軟件AFNI[15]和FSL進(jìn)行,具體處理流程如下:①刪除每位被試靜息態(tài)數(shù)據(jù)時(shí)間序列的前4個(gè)數(shù)據(jù),以確保所使用數(shù)據(jù)的磁場(chǎng)均勻性;②頭動(dòng)矯正,使用AFNI的3維圖像矯正函數(shù)3dvolreg,基于最小二乘法的剛體配準(zhǔn)算法減少實(shí)驗(yàn)過程中因?yàn)榛颊哳^部移動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響;③空間平滑,對(duì)每位被試的數(shù)據(jù),均采用半峰寬為6 mm的高斯分布進(jìn)行平滑;④去線性漂移,減少因?yàn)閽呙柽^程中儀器的變化產(chǎn)生的影響;⑤進(jìn)行0.01～0.08 Hz帶通濾波;⑥配準(zhǔn),對(duì)于每位被試預(yù)處理的fMRI數(shù)據(jù),采用FSL線性配準(zhǔn)算法FLIRT配準(zhǔn)到MNI152標(biāo)準(zhǔn)模板;⑦去除白質(zhì)和腦脊液信號(hào);⑧提取DMN、CEN和SN不同感興趣區(qū)域(ROI)的時(shí)間序列,3個(gè)網(wǎng)絡(luò)的ROI均來自于斯坦福大學(xué)精神障礙神經(jīng)功能成像實(shí)驗(yàn)室的網(wǎng)站(http:∥findlab.stanford.edu/research)。

1.2 收斂交叉映射因果性網(wǎng)絡(luò)分析

對(duì)核磁共振信號(hào)進(jìn)行收斂交叉映射分析,首先需要對(duì)從不同ROI提取的時(shí)間序列進(jìn)行相空間重構(gòu)。將一維時(shí)間序列還原到高維相空間中,得到動(dòng)力學(xué)過程在相空間中的流型Mx,從而分析其動(dòng)力學(xué)特征。本文采用時(shí)間延遲矢量法,還原得到的流型Mx由向量Xt重構(gòu)得到。向量Xt為

Xt=[x(t-(d-1)),…,x(t-1),x(t)]

(1)

式中d為嵌入維數(shù),即將原始的一維信號(hào)還原到d維相空間中。

考慮包含兩個(gè)時(shí)間序列x和y的動(dòng)力學(xué)系統(tǒng),它們共同來自一個(gè)吸引子流型,組成了系統(tǒng)的狀態(tài)空間。如果y影響了x,則可以通過x得到關(guān)于狀態(tài)y的估算。收斂交叉映射方法通過x序列對(duì)應(yīng)吸引子流型中相鄰點(diǎn)集與序列y對(duì)應(yīng)相鄰點(diǎn)集的一致性來量化序列間的影響,即通過評(píng)估用x交叉預(yù)測(cè)y的質(zhì)量來推斷序列y對(duì)x的動(dòng)力學(xué)影響。

（1）教師安排具體活動(dòng)的活動(dòng)內(nèi)容，對(duì)家長(zhǎng)進(jìn)行一對(duì)一或者分組講解，使家長(zhǎng)能夠接受教師的安排，配合教師進(jìn)行教學(xué)活動(dòng)。

(2)

(3)

CCM方法相比于GCA方法的另一大優(yōu)勢(shì)是CCM方法所需要的數(shù)據(jù)量較少,一旦數(shù)據(jù)量達(dá)到足以刻畫出流型中吸引子的主要特征,就可以有效地反映兩組數(shù)據(jù)之間的動(dòng)力學(xué)因果性[10]。以往的研究通過動(dòng)力學(xué)模擬以及實(shí)際數(shù)據(jù)分析表明,靜息態(tài)功能核磁共振數(shù)據(jù)長(zhǎng)度可以滿足收斂交叉映射方法對(duì)動(dòng)力學(xué)因果性的計(jì)算要求,而且其計(jì)算結(jié)果相比于傳統(tǒng)的線性因果性分析方法,更有利于刻畫fMRI時(shí)間序列所反映的腦區(qū)間非線性相互作用引起的動(dòng)力學(xué)因果性[16]。

本文對(duì)22個(gè)DMN腦區(qū)、12個(gè)CEN腦區(qū)和17個(gè)SN腦區(qū)的ROI提取得到的平均時(shí)間序列,采用CCM方法分別計(jì)算兩兩腦區(qū)之間的因果性連接,分別得到22×22、12×12以及17×17的因果性連接矩陣。由于CCM方法計(jì)算得到的是變量間的有向因果性,因此該矩陣為非對(duì)稱陣。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

對(duì)通過CCM方法得到的AD患者和正常對(duì)照組因果性連接矩陣各點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立樣本T檢驗(yàn),統(tǒng)計(jì)值P值小于0.05的因果性連接被認(rèn)為有顯著性差異。為了確定收斂交叉映射因果功能連接的變化是否與AD疾病的發(fā)病進(jìn)程相關(guān),本文計(jì)算了因果網(wǎng)絡(luò)連接和臨床MMSE量表的相關(guān)性,統(tǒng)計(jì)值P小于0.05的被認(rèn)為存在顯著相關(guān)性。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 AD患者DMN網(wǎng)絡(luò)因果性分析結(jié)果

本文比較了AD患者和認(rèn)知功能正常老年人之間DMN網(wǎng)絡(luò)各腦區(qū)之間因果性連接的差異,其中AD患者有8條腦區(qū)之間的因果性連接發(fā)生了顯著性的降低(P<0.01),左側(cè)和右側(cè)頂下小葉與角回之間的雙向功能連接(pDMN3-pDMN4,vDMN4-vDMN9)都出現(xiàn)了顯著性的降低。另外4條降低的功能連接都是單向性的連接,它們分別是從楔前葉到右側(cè)后扣帶回(dDMN4-vDMN5)、從后扣帶回到右側(cè)頂下小葉(pDMN1-pDMN4)、從左側(cè)頂下小葉到右側(cè)后扣帶回(pDMN3-vDMN5)、從左側(cè)后扣帶回到額內(nèi)側(cè)回(vDMN1-dDMN1)的因果性連接。上述結(jié)果如圖2(a)和圖2(c)所示。此外,本文還在AD患者組中發(fā)現(xiàn)了兩條因果性連接增加的功能連接,它們分別是從扣帶回到楔前葉(dDMN5-dDMN4)以及從右側(cè)角回到左側(cè)海馬旁回(vDMN9-dDMN8)的因果性連接,如圖2(b)和圖2(c)所示。

(a)AD患者CCM值顯著降低的因果性連接

在研究了AD患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)收斂交叉映射因果性連接的改變之后,本文進(jìn)一步研究了因果性連接強(qiáng)度的變化和MMSE量表得分之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示,在因果性連接降低的連接中,從楔前葉到右側(cè)后扣帶回(dDMN4-vDMN5)、從左側(cè)頂下小葉到右側(cè)后扣帶回(pDMN3-vDMN5)以及從左側(cè)角回到右側(cè)角回(vDMN4-vDMN9)的因果性連接與MMSE量表存在顯著的正相關(guān)(P<0.01)。從右側(cè)角回到左側(cè)角回(vDMN4-vDMN9)的因果性連接與MMSE量表之間存在正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。另外,從后扣帶回到右側(cè)頂下小葉(pDMN1-pDMN 4),左側(cè)和右側(cè)的頂下小葉之間的雙向因果性連接(pDMN3-pDMN4)以及從左側(cè)后扣帶回到額內(nèi)側(cè)回(vDMN1-dDMN1)的因果性連接則與MMSE量表之間沒有出現(xiàn)相關(guān)性(P>0.05)。與之相反,AD患者組中兩條因果性連接增加了的功能連接,即從扣帶回到楔前葉(dDMN5-dDMN4)以及從右側(cè)角回到左側(cè)海馬旁回(vDMN9-dDMN8)的因果性連接,其連接強(qiáng)度均與MMSE量表存在顯著的負(fù)相關(guān)性(P<0.01)。DMN網(wǎng)絡(luò)中因果性連接強(qiáng)度與MMSE得分的相關(guān)性如圖3所示,圖中R為相關(guān)系數(shù)。

(a)dDMN4到vDMN5的連接 (b)pDMN3到vDMN5的連接 (c)vDMN4到vDMN9的連接

2.2 AD患者CEN網(wǎng)絡(luò)因果性分析結(jié)果

通過CCM方法對(duì)CEN網(wǎng)絡(luò)因果性連接進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD組中只有兩條因果性連接降低(P<0.05),分別是從右側(cè)丘腦到左側(cè)中央前回(RCEN6-LCEN1)以及從右側(cè)丘腦到右側(cè)額中回(RCEN6-RCEN2)的因果性連接。在CEN網(wǎng)絡(luò)中,還存在兩條因果性連接上升的連接(P<0.05),分別是從左側(cè)額中回到左側(cè)顳中回(LCEN2-LCEN4)以及從左側(cè)頂下小葉到右側(cè)中央前回(LCEN3-RCEN1)的因果性連接。CEN網(wǎng)絡(luò)中顯著組間差異的因果性連接結(jié)果如圖4所示。

(a)AD患者CCM值顯著降低的因果性連接

在對(duì)發(fā)生變化的CEN因果性網(wǎng)絡(luò)與MMSE臨床量表之間進(jìn)行相關(guān)性分析,其結(jié)果與DMN網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)果類似。在AD患者組中降低的兩條因果性連接,即從右側(cè)丘腦到左側(cè)中央前回(RCEN6-LCEN1)以及從右側(cè)丘腦到右側(cè)額中回(RCEN6-RCEN2)的因果性連接,其連接強(qiáng)度與MMSE量表之間存在顯著的正相關(guān)性(P<0.05)。另外,在表現(xiàn)為因果性增加的兩條連接中,從左側(cè)額中回到左側(cè)顳中回(LCEN2-LCEN4)的因果性連接與MMSE量表之間存在顯著負(fù)相關(guān)性(P<0.05),而從左側(cè)頂下小葉到右側(cè)中央前回(LCEN3-RCEN1)的連接則沒有與MMSE量表呈現(xiàn)出顯著的相關(guān)性(P>0.05)。CEN網(wǎng)絡(luò)中因果性連接強(qiáng)度與MMSE得分的相關(guān)性如圖5所示。

(a)LCEN2到LCEN4的連接 (b)RCEN6到LCEN1的連接 (c)RCEN6到RCEN2的連接

2.3 AD患者SN網(wǎng)絡(luò)因果性分析結(jié)果

在對(duì)SN網(wǎng)絡(luò)各腦區(qū)進(jìn)行的CCM分析中,因果性存在變化的連接較多。AD患者組相比于認(rèn)知功能正常對(duì)照組,存在7條因果性顯著降低的連接。從右側(cè)額中回到左側(cè)楔前葉(aSN4-pSN3)、從左后島葉皮層到左側(cè)額中回(pSN9-aSN1)、從右側(cè)丘腦到左側(cè)扣帶回(pSN10-aSN3)、從右側(cè)丘腦到右后島葉皮層(pSN10-pSN12)、從右后島葉皮層到左側(cè)額中回(pSN12-aSN1)以及從右后島葉皮層到左后島葉皮層(pSN12-pSN9)的單向因果性連接出現(xiàn)不同程度的降低(P<0.05)。從左側(cè)丘腦到左側(cè)扣帶回(pSN7-aSN3)的單向因果性連接,其CCM值降低的程度尤為顯著(P<0.01)。AD患者SN網(wǎng)絡(luò)中降低的因果性連接結(jié)果如圖6(a)和圖6(c)所示。

另一方面,在SN網(wǎng)絡(luò)中,AD患者腦區(qū)之間的因果性連接也出現(xiàn)了大量的增高。通過CCM方法,本文發(fā)現(xiàn)SN網(wǎng)絡(luò)中,左側(cè)額中回的兩個(gè)節(jié)點(diǎn)間(aSN1-pSN1)的雙向因果性連接均有所增加(P<0.05)。此外,從左側(cè)腦島到左側(cè)楔前葉(aSN2-pSN3)以及從右側(cè)扣帶回到左后島葉皮層(pSN4-pSN9)的因果性連接出現(xiàn)了單方向的增加(P<0.05)。在SN網(wǎng)絡(luò)中,出現(xiàn)因果性連接增強(qiáng)的連接結(jié)果如圖6(b)和圖6(c)所示。

(a)AD患者CCM值顯著降低的因果性連接

在對(duì)SN網(wǎng)絡(luò)因果性變化的連接與MMSE量表相關(guān)性的研究中,本文發(fā)現(xiàn)SN網(wǎng)絡(luò)中的因果性連接與MMSE量表的相關(guān)性較弱。在降低的7條因果性連接中,除了左側(cè)丘腦與左側(cè)扣帶回(pSN7-aSN3)以及右后島葉皮層到左側(cè)額中回(pSN12-aSN1)之間的因果性連接與MMSE量表存在顯著相關(guān)性(前者P<0.05,后者P<0.01),其他降低的因果性連接與MMSE量表之間都不存在相關(guān)性。類似地,在增高的4條因果性連接中,僅有左側(cè)腦島與左側(cè)楔前葉(aSN2-pSN3)間的因果性連接與MMSE量表存在顯著相關(guān)性(P<0.05),其余3條增加的因果性連接均與MMSE量表不存在相關(guān)性。SN網(wǎng)絡(luò)中因果性連接強(qiáng)度與MMSE得分的相關(guān)性如圖7所示。

(a)aSN2到pSN3的連接 (b)pSN7到aSN3的連接 (c)pSN12到aSN1的連接

3 討 論

本文研究主要應(yīng)用CCM方法對(duì)AD疾病患者DMN、CEN和SN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)因果性連接的改變進(jìn)行研究,檢測(cè)了發(fā)生顯著改變的因果性連接與臨床MMSE量表得分之間的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn),AD患者DMN、CEN與SN網(wǎng)絡(luò)間的因果性連接整體呈現(xiàn)下降趨勢(shì),然而在各個(gè)子網(wǎng)絡(luò)中都能觀察到少量的因果性連接增強(qiáng)。另外,在DMN和CEN網(wǎng)絡(luò)中,發(fā)生下降和上升的因果性連接都普遍表現(xiàn)出了與MMSE量表得分的相關(guān)性。在SN網(wǎng)絡(luò)中,發(fā)生顯著改變的因果性連接與MMSE量表的相關(guān)性較弱。

3.1 收斂交叉映射因果性網(wǎng)絡(luò)連接的變化

通過收斂交叉映射方法對(duì)AD患者三網(wǎng)不同腦區(qū)之間的因果性連接的變化情況進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)整體的因果性連接呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)。在以往針對(duì)AD靜息狀態(tài)下不同腦功能網(wǎng)絡(luò)的功能連接研究中,不論是采用相關(guān)或是偏相關(guān)計(jì)算腦區(qū)間功能連接或者是采用GCA計(jì)算腦區(qū)間因果性連接,都顯示AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)連接主要出現(xiàn)下降的趨勢(shì)。這與本研究的結(jié)果相一致。另外,在3個(gè)腦功能網(wǎng)絡(luò)中,在DMN網(wǎng)絡(luò)與SN網(wǎng)絡(luò)中都觀察到了較多的因果性連接變化,然而在CEN網(wǎng)絡(luò)中,出現(xiàn)顯著性變化的因果性連接則較少。這可能是因?yàn)樵陟o息狀態(tài)下,被試DMN網(wǎng)絡(luò)與SN網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)功能較強(qiáng),而CEN網(wǎng)絡(luò)的活性較弱,因此其受到AD疾病影響的因果性連接網(wǎng)絡(luò)難以被觀察到。

DMN網(wǎng)絡(luò)作為在靜息狀態(tài)下主要活動(dòng)的網(wǎng)絡(luò),研究其在靜息態(tài)核磁共振數(shù)據(jù)中網(wǎng)絡(luò)之間因果性的變化具有重要的意義。通過CCM方法研究發(fā)現(xiàn),在DMN網(wǎng)絡(luò)中,只有從扣帶回到楔前葉以及從右側(cè)角回到左側(cè)海馬旁回的因果性連接出現(xiàn)了上升的趨勢(shì)。其中,本文注意到這兩條因果性連接的CCM值都較小(均值小于0.15),說明這兩組腦區(qū)之間的因果性連接原本就不顯著。其中,雙側(cè)頂下小葉與角回之間的雙向因果性連接均出現(xiàn)了降低的情況。早期的研究證據(jù)表明,角回參與了視覺感知和記憶,一直被認(rèn)為是長(zhǎng)期視覺記憶的存儲(chǔ)庫[17]。在AD病人中,角回的活動(dòng)會(huì)受到抑制,這可能是導(dǎo)致左右側(cè)角回間因果性連接降低的原因。頂下小葉被認(rèn)為與情感認(rèn)知及感官信息解讀相關(guān)[18],也與語言系統(tǒng)、視覺空間和運(yùn)動(dòng)想象等有關(guān)[19]。因此,雙側(cè)頂下小葉與雙側(cè)角回之間雙向因果性連接的降低,可能是由于AD患者這兩個(gè)腦區(qū)受到疾病損傷造成的,從而導(dǎo)致AD患者認(rèn)知水平的下降。除去雙側(cè)頂下小葉與角回之間的因果性連接,其他在AD病人組中具有顯著型降低的因果性連接均為單向連接,其中包括從楔前葉到右側(cè)后扣帶回、從后扣帶回到右側(cè)頂下小葉、從左側(cè)頂下小葉到右側(cè)后扣帶回、從左側(cè)后扣帶回到額內(nèi)側(cè)回的因果性連接。在這些單向減弱的因果性連接中,有多條降低的因果性連接都與雙側(cè)角回相關(guān)。后扣帶皮層是大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)重要的核心節(jié)點(diǎn),它可以與大腦的各個(gè)腦區(qū)進(jìn)行通信,并參與了各種大腦高級(jí)功能的實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)有的研究表明后扣帶皮層與空間記憶、構(gòu)形學(xué)習(xí)和辨別性學(xué)習(xí)的維持有關(guān)[20-21]。作為與后扣帶皮層在空間結(jié)構(gòu)上相鄰的楔前葉,它被認(rèn)為是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)或樞紐,當(dāng)人們不會(huì)有意識(shí)地參與感官或運(yùn)動(dòng)活動(dòng)時(shí),其活越程度會(huì)顯著性提高[22-23]。此外,楔前葉還顯著地參與到與記憶相關(guān)的任務(wù)中,比如對(duì)空間場(chǎng)景細(xì)節(jié)的回憶、上下文關(guān)聯(lián)、判斷對(duì)事物的熟悉程度等[24]。額內(nèi)回在人腦的決策制定和執(zhí)行機(jī)制中扮演重要角色[25]。在靜息狀態(tài)下,頂下小葉在功能上連接額葉外側(cè)及內(nèi)側(cè)、后扣帶回和海馬旁回等。本文發(fā)現(xiàn)的因果性連接顯著降低的腦區(qū)均與感知、記憶與學(xué)習(xí)等功能密切相關(guān),與已有研究發(fā)現(xiàn)的AD患者認(rèn)知水平減退的臨床表現(xiàn)相符。

在針對(duì)三網(wǎng)的因果性連接分析中,本文還發(fā)現(xiàn)降低的因果性連接在大腦的左右半球并不對(duì)稱,這可能說明AD疾病對(duì)人類大腦的損傷存在偏側(cè)化效應(yīng)。另一方面,在3個(gè)網(wǎng)絡(luò)中都出現(xiàn)了顯著性增強(qiáng)的因果性連接,這可能是網(wǎng)絡(luò)的代償機(jī)制。即當(dāng)一部分網(wǎng)絡(luò)功能受到疾病影響時(shí),其他一部分的網(wǎng)絡(luò)功能會(huì)出現(xiàn)增強(qiáng),以此來部分彌補(bǔ)該網(wǎng)絡(luò)的功能。這一類似的結(jié)果也出現(xiàn)在相關(guān)的AD疾病腦功能網(wǎng)絡(luò)研究中[26-27]。

以往對(duì)因果性腦網(wǎng)絡(luò)分析主要采用GCA。在采用GCA對(duì)AD靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)的研究中發(fā)現(xiàn)[28],AD患者DMN網(wǎng)絡(luò)不同腦區(qū)間的效應(yīng)連接在強(qiáng)度和數(shù)量上都比NC被試的效應(yīng)連接顯著降低,并且存在少量相互作用增強(qiáng)的效應(yīng)連接。另有采用GCA針對(duì)AD大腦三網(wǎng)的研究發(fā)現(xiàn),AD患者這3個(gè)核心網(wǎng)絡(luò)中的因果性連接存在異常變化,這種異常的連接與臨床行為學(xué)數(shù)據(jù)存在顯著的相關(guān)性,并且可用于區(qū)分AD患者和正常被試[29]。這些差異的因果性連接主要分布在顳下葉、前額葉、下頂葉、海馬旁回、扣帶皮層和丘腦[29-31],這與本研究的結(jié)果相一致。此外,在這些研究中也出現(xiàn)了類似的異常連接的半腦不對(duì)稱性以及增加的因果性連接[32-34]。然而,GCA方法分析得到的異常連接幾乎均為單向性連接,而本文發(fā)現(xiàn)了一些存在顯著組間差異的雙向因果性連接。由此本文推測(cè),相較于GCA方法,采用CCM的分析方法能夠更加有效地區(qū)分單向與雙向連接的因果性變化。

3.2 因果性連接的變化和臨床指標(biāo)的相關(guān)性

在通過CCM方法得到AD患者三網(wǎng)各個(gè)腦區(qū)之間因果性連接的變化的基礎(chǔ)上,本文為了測(cè)試因果性變化是否與AD病人的認(rèn)知功能異常相關(guān),計(jì)算了CCM值與MMSE臨床量表的相關(guān)性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),大量出現(xiàn)降低的因果性網(wǎng)絡(luò)連接都與MMSE臨床量表值呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性。這間接地說明,AD病人認(rèn)知能力的下降可能與三網(wǎng)內(nèi)腦區(qū)之間因果性連接的降低有關(guān)。在AD患者三網(wǎng)出現(xiàn)因果性增強(qiáng)的連接中,在DMN網(wǎng)絡(luò)的兩條連接均出現(xiàn)了與MMSE量表的相關(guān)性,而CEN和SN網(wǎng)絡(luò)則分別有一條增強(qiáng)的因果性連接變化與MMSE臨床量表出現(xiàn)相關(guān)性。本文發(fā)現(xiàn),沒有相關(guān)性的這幾條因果性連接的CCM值都相對(duì)較小,這可能是導(dǎo)致相關(guān)性不顯著的原因。這部分研究說明,CCM方法得到的因果性連接差異有可能成為區(qū)分AD患者和認(rèn)知正常老年人的一個(gè)潛在指征。

4 結(jié)束語

本文主要通過非線性收斂交叉映射方法,研究了阿爾茨海默癥患者靜息狀態(tài)下DMN、CEN和SN網(wǎng)絡(luò)不同腦區(qū)之間因果性連接的改變情況以及這種變化與臨床指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)性。CCM分析結(jié)果顯示,靜息狀態(tài)下阿爾茨海默癥患者的DMN、CEN和SN網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)之間因果性連接普遍降低,因果性連接顯著降低的腦區(qū)主要與視覺感知、工作記憶與學(xué)習(xí)認(rèn)知等功能密切相關(guān),這可能與相關(guān)腦區(qū)受到AD疾病損傷、功能活性受到抑制、腦區(qū)間通信效率降低等原因有關(guān),從而導(dǎo)致患者表現(xiàn)出記憶缺陷和認(rèn)知功能衰退等臨床特征。少量增加的因果性連接則可能對(duì)應(yīng)于AD患者認(rèn)知相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)代償機(jī)制。結(jié)合臨床MMSE數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),除了CCM值較小的連接外,3個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的因果性連接變化與認(rèn)知行為相關(guān)性較強(qiáng)。本文研究區(qū)別于傳統(tǒng)的基于線性模型的腦網(wǎng)絡(luò)分析方法,從非線性因果性分析的角度,探索了阿爾茨海默癥對(duì)大腦3個(gè)重要的功能網(wǎng)絡(luò)因果性連接的損傷情況,這為深入理解靜息態(tài)下AD大腦內(nèi)在的動(dòng)力學(xué)變化特征提供了幫助。