朱慧芳，劉 暢，杜 麗，商海濤，宋宇虎△，劉 潔

1湖北航天醫(yī)院消化內(nèi)科，孝感 432000 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 2消化內(nèi)科 3檢驗(yàn)科，武漢 430022

肝硬化并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)作為肝硬化門靜脈高壓常見并發(fā)癥之一，是指在腹腔內(nèi)鄰近器官沒有類似于急性重癥胰腺炎、腹腔膿腫以及腸穿孔等直接細(xì)菌感染來源的條件下，引起的腹腔內(nèi)感染，其主要發(fā)病原因是由于致病菌通過淋巴、血液以及腸道系統(tǒng)導(dǎo)致的腹腔感染[1]。SBP是肝硬化患者失代償期常見的并發(fā)癥之一[2]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，在失代償期肝硬化的患者中，SBP在1年內(nèi)的發(fā)病率約為7%～30%[3]，SBP可加重肝功能損害，增加肝移植患者圍手術(shù)期死亡率，容易誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征、感染性休克和多器官功能衰竭而危及生命[4]。目前，SBP的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和腹水的檢查(腹水常規(guī)、腹水生化、腹水培養(yǎng))，但是早期識別肝硬化腹水合并SBP非常重要，在此基礎(chǔ)上給予有效治療可以顯著改善肝硬化患者的預(yù)后。鑒于此，本研究對肝硬化腹水和SBP患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，探討有利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷肝硬化腹水合并SBP的診斷指標(biāo)，提高臨床醫(yī)生對肝硬化腹水合并SBP患者的診斷水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集從2015年6月～2018年12月就診于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、武漢大學(xué)附屬中南醫(yī)院肝硬化腹水患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；③治療前完成診斷性腹腔穿刺術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有肝癌、腹膜癌或其他惡性腫瘤并肝臟、腹腔等處轉(zhuǎn)移者；②非肝硬化病因?qū)е碌母骨环e液；④可明確為繼發(fā)性腹膜炎所致腹水；⑤有心理上或精神上疾患而不能準(zhǔn)確提供病史或合作者。

1.2 資料的收集和處理

收集所有納入本研究患者的臨床資料，包括患者一般信息、病史、體格檢查、外周血檢查(血常規(guī)、生化、凝血功能、自身免疫性肝病相關(guān)抗體等)、腹水檢查(生化、常規(guī)、培養(yǎng)、細(xì)胞學(xué))、影像學(xué)檢查(CT、MRI、PET-CT、超聲)、內(nèi)窺鏡檢查(胃腸鏡)、組織病理活檢等。肝硬化腹水合并SBP和肝硬化常見病因的診斷均采用目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-13]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，計(jì)量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)表示。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)、計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，兩組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)一步利用ROC曲線分析其臨床診斷價(jià)值，設(shè)定P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本資料比較

所收集的407例肝硬化腹水患者中，排除96例合并腫瘤患者和86例合并其它原因患者，納入符合本次研究病例共計(jì)225例(病例納入流程見圖1)。SBP組與非SBP組兩組患者在性別構(gòu)成方面上有顯著差異(P<0.05)；在年齡、肝硬化病因構(gòu)成上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；兩組患者在有無合并食管胃底靜脈曲張、消化道出血病史方面上無顯著差異(P>0.05)。故本研究顯示，在研究對象的基本資料比較中，女性肝硬化腹水患者更易并發(fā)SBP(表1)。

2.2 肝硬化并發(fā)SBP組與非SBP組實(shí)驗(yàn)室資料比較

2.2.1 血常規(guī)比較 在225例肝硬化腹水患者中，SBP組與非SBP組的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為7.09×109/L、4.85×109/L，兩組患者間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為6.11×109/L、3.08×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2.2 肝功能比較 兩組患者在肝臟組織受損情況的酶學(xué)指標(biāo)(ALT、AST)、膽汁淤積的指標(biāo)(總膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)、肝臟合成代謝功能的指標(biāo)(白蛋白、凝血酶原時(shí)間)上無顯著性差異(均P>0.05)；SBP組患者中Child-Pugh分級A級、B級、C級分別占0、60%(15/25)、32%(8/25)，非SBP組Child-Pugh分級A級、B級、C級分別占0.5%(1/200)、61%(122/200)、33.5%(67/200)，兩組患者在Child-Pugh分級方面無顯著差異(P>0.05)。兩組患者的終末期肝病模型(MELD)評分分別為15(11～21)、14(11～18)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

2.2.3 腎功能比較 血肌酐、血清尿素氮在兩組患者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表2)。

2.2.4 其他指標(biāo)比較 SBP組和非SBP組血清C反應(yīng)蛋白(CRP)分別為83.6 mg/L和11.2 mg/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者中血清鐵蛋白水平分別為662.6 μg/L和251.4 μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血沉(ESR)等指標(biāo)在兩組患者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 SBP組與非SBP組實(shí)驗(yàn)室資料比較Table 2 Comparison of laboratory data between SBP group and non-SBP group

續(xù)表2

2.3 SBP組與非SBP組腹水各個(gè)指標(biāo)比較

兩組患者的腹水總蛋白水平分別為15.1 g/L、11.3 g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SBP組與非SBP組血清腹水白蛋白梯度(SAAG)分別為18.7 g/L、21.4 g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的腹水腺苷脫氨酶(ADA)水平分別為6 U/L和3 U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的腹水乳酸脫氫酶(LDH)水平分別為280.0 U/L、59.0 U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而腹水白蛋白、腹水膽固醇這2個(gè)指標(biāo)在兩組患者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。故本研究數(shù)據(jù)顯示，腹水總蛋白水平、腹水ADA水平、腹水LDH水平在兩組患者中差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 SBP組與非SBP組腹水各指標(biāo)的比較Table 3 Comparison of ascites indicators between SBP group and non-SBP group

2.4 SBP組與非SBP組患者臨床資料比較中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的各指標(biāo)的診斷價(jià)值

本研究顯示外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清CRP、血清鐵蛋白水平的升高及腹水總蛋白水平、腹水ADA水平、腹水LDH的升高在SBP組和非SBP組存在顯著差異，進(jìn)一步分析上述指標(biāo)的診斷價(jià)值。血清CRP水平預(yù)測肝硬化腹水并發(fā)SBP的ROC曲線下面積為0.783，最佳截?cái)嘀禐?8.3 mg/L，其靈敏度為80.0%、特異度為70.0%；血清鐵蛋白水平的ROC曲線下面積為0.746，最佳截?cái)嘀抵禐?20.9 μg/L，其靈敏度為100.0%、特異度為56.4%；腹水LDH水平的ROC曲線下面積為0.853，最佳截?cái)嘀禐?9.5 U/L，其靈敏度為80.0%、特異度為86.5%。腹水ADA水平的ROC曲線下面積為0.744，最佳截?cái)嘀禐?.5 U/L，其靈敏度為60.0%、特異度為74.5%(圖2)。本研究發(fā)現(xiàn)血清CRP、血清鐵蛋白、腹水LDH、腹水ADA的診斷價(jià)值較高。

圖2 外周血中性粒細(xì)胞、鐵蛋白、CRP、腹水ADA、腹水LDH、SAAG診斷肝硬化腹水并發(fā)SBP的ROC曲線Fig.2 ROC curve of peripheral blood neutrophils，ferritin，CRP，ascites ADA，ascites LDH and SAAG in the diagnosis of cirrhotic ascites complicated with SBP

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)SBP組女性患者比例(13/25)明顯高于非SBP組女性患者比例(64/200)。即女性肝硬化腹水患者并發(fā)SBP的比例相對男性較高，這可能與激素水平相關(guān)，雄激素可產(chǎn)生免疫抑制作用，而雌激素對機(jī)體具有促炎效應(yīng)。目前，對于免疫功能與性別差異之間的相關(guān)性研究越來越多，但是，由于機(jī)體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，迄今為止很難將機(jī)體免疫系統(tǒng)與性別特異性檢測的各項(xiàng)指標(biāo)有機(jī)地結(jié)合起來。CRP作為提示細(xì)菌感染的敏感標(biāo)志物[14-15]，本研究中兩組患者血清CRP平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血清CRP水平預(yù)測肝硬化腹水并SBP的ROC曲線下面積為0.783，在截?cái)嘀?8.3 mg/L，其靈敏度為80.0%、特異度為70.0%。即血清CRP可對SBP的早期診斷提供診斷依據(jù)，在臨床上血清CRP水平升高的患者可建議盡早行腹腔穿刺術(shù)，以提高早期診斷率，盡早進(jìn)行臨床干預(yù)，改善患者預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白水平預(yù)測肝硬化腹水并SBP的ROC曲線下面積為0.746，在截?cái)嘀禐?20.9 μg/L，其靈敏度為100.0%、特異度為56.4%，即當(dāng)血清鐵蛋白水平達(dá)到320.9 μg/L時(shí)，應(yīng)建議患者盡早行腹腔穿刺術(shù)，明確肝硬化腹水患者是否合并SBP。

SBP組與非SBP組兩組患者在終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分方面對比無顯著差異，該結(jié)論與前期相關(guān)學(xué)者研究結(jié)果不符[16-17]，入組患者的肝硬化病因構(gòu)成和樣本量的差異可能是造成結(jié)論不同的主要原因。本研究入組的患者均為肝硬化腹水的患者，與以前的研究在研究對象選擇上存在一些偏差。此外，不同人種差異也可能造成這些差異。

本研究顯示兩組患者間腹水總蛋白、血清腹水白蛋白梯度(serum ascites albumin gradient,SAAG)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但腹水總蛋白和SAAG預(yù)測肝硬化腹水并SBP的ROC曲線下面積為0.629和0.637，診斷價(jià)值有限。

腺苷脫氨酶(ADA)是核酸代謝過程中的重要代謝酶，它與人體細(xì)胞免疫活性密切相關(guān)。本研究中兩組患者間腹水ADA對比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腹水ADA水平預(yù)測肝硬化腹水并SBP的ROC曲線下面積為0.744，最佳截?cái)嘀禐?.5 U/L，其靈敏度為60.0%、特異度為74.5%。表明腹水ADA對并發(fā)SBP的早期診斷具有一定的診斷價(jià)值，這可能是由于肝硬化合并SBP者，肝細(xì)胞損害加重，肝細(xì)胞內(nèi)ADA隨腹水形成而釋放入腹腔，肝硬化患者炎癥活動處，腹水中白細(xì)胞數(shù)量增多，其破壞釋放出的ADA也明顯增多。但其靈敏度和特異度較低，故臨床實(shí)踐中將腹水ADA作為SBP早期診斷指標(biāo)有待商榷。在本研究中腹水乳酸脫氫酶(LDH)水平在兩組患者間對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而其預(yù)測肝硬化腹水并SBP的ROC曲線下面積為0.853，最佳截?cái)嘀禐?9.5 U/L，其靈敏度為80.0%、特異度為86.5%。腹水LDH對SBP的診斷具有一定的指導(dǎo)價(jià)值，在腹水LDH水平達(dá)99.5 U/L時(shí)，其對診斷SBP具有較高的靈敏度和特異度。故LDH有可能成為篩查肝硬化腹水患者并發(fā)SBP的有效指標(biāo)之一。

本研究在對肝硬化腹水并發(fā)SBP的臨床資料分析中發(fā)現(xiàn)：性別、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清CRP、血清鐵蛋白、腹水總蛋白、SAAG、腹水ADA、腹水LDH這9個(gè)指標(biāo)在兩組患者間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血清CRP、血清鐵蛋白水平升高提示臨床醫(yī)生盡早行腹腔穿刺術(shù)，明確肝硬化腹水患者是否并發(fā)SBP；腹水LDH對于SBP有診斷價(jià)值。未來還需要多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論，為指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)。