曾 峰，陳星翰，邵鑫鑫，羅婷婷，鄧小玲，程曉明

1遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，遵義 563000 2遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，遵義 563000

乳腺癌為女性第一高發(fā)的惡性腫瘤，但隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，乳腺癌患者的預(yù)后得到顯著改善[1]。乳腺癌的手術(shù)范圍也傾向于越做越小，研究證明早期乳腺癌患者保乳術(shù)聯(lián)合全乳放療的療效與全乳切除術(shù)相當(dāng)[2-3]。關(guān)于乳腺癌腋窩手術(shù)方式，國(guó)內(nèi)外指南均推薦采用前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy，SLNB)對(duì)臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者進(jìn)行腋窩分期，如果前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)陰性，無(wú)需補(bǔ)充行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)；如果腫瘤為T(mén)1～2期且1～2枚SLN陽(yáng)性，對(duì)于接受保乳及全乳放療的患者，也可豁免ALND；而對(duì)于乳房全切術(shù)的患者，則應(yīng)補(bǔ)充ALND，如果ALND的結(jié)果不改變治療決策或患者拒絕行ALND，也可選擇腋窩放療替代ALND[4]。我國(guó)乳腺癌患者由于對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的擔(dān)心等原因，對(duì)保乳術(shù)的接受度遠(yuǎn)不如歐美國(guó)家，大多選擇乳房全切，所以有大量SLN陽(yáng)性的乳房全切患者常常面臨著補(bǔ)充ALND還是放療的問(wèn)題，而老年患者常常合并多種基礎(chǔ)疾病，對(duì)ALND及其并發(fā)癥的耐受性較年輕人差，補(bǔ)充ALND是否能使這部分老年患者的生存獲益尚無(wú)定論[2,5-6]。美國(guó)多中心腫瘤登記數(shù)據(jù)庫(kù)SEER可提供全美約30%腫瘤患者的臨床病理、治療和預(yù)后信息，為研究腫瘤患者的生存預(yù)后提供了數(shù)據(jù)研究基礎(chǔ)。傾向性評(píng)分匹配能通過(guò)匹配多個(gè)因素有效降低回顧性研究的混雜偏倚，得到類(lèi)似隨機(jī)對(duì)照研究的效果[7]。本研究通過(guò)回顧性分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2010～2015年病理診斷為T(mén)1～2期、1～2枚淋巴結(jié)陽(yáng)性且乳房全切的老年患者傾向性評(píng)分匹配前后乳腺癌特異生存(breast cancer-specific survival，BCSS)的影響因素，探討不同腋窩手術(shù)方式對(duì)BCSS的影響，為這部分患者合理選擇腋窩手術(shù)方式提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)SEER*Stat v8.3.6軟件抽提SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中乳腺癌患者的臨床資料。

1.2 患者納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡65歲及以上女性；②2010～2015年期間病理診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌；③T1～2期；④1～2枚淋巴結(jié)陽(yáng)性；⑤乳房全切術(shù)史；⑥至少1個(gè)淋巴結(jié)被切除。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例資料信息缺失；②多源性腫瘤；③初診時(shí)發(fā)生(骨、肺、肝、腦)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④隨訪(fǎng)時(shí)間小于3個(gè)月以排除術(shù)后非正常死亡帶來(lái)的偏倚。

1.3 提取數(shù)據(jù)

獲取患者的年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤位置、腫瘤大小、陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、分子分型、治療及生存等信息。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)沒(méi)有明確登記腋窩手術(shù)方式，AJCC對(duì)乳腺癌腋窩清掃的定義為至少切除6個(gè)淋巴結(jié)[8]。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道[9-10]，本文前哨淋巴結(jié)活檢患者為1～5個(gè)淋巴結(jié)被切除，腋窩清掃患者為6個(gè)及以上淋巴結(jié)被切除。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間對(duì)比采用t檢驗(yàn)或方差分析；分類(lèi)變量采用率表示，組間對(duì)比采用卡方檢驗(yàn)。為控制混雜因素，將SLNB和ALND組間分布有顯著性差異的變量納入傾向性評(píng)分匹配，匹配采用1∶1近鄰匹配法，卡鉗值設(shè)為0.01，對(duì)比匹配前后基線(xiàn)資料分布并采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析患者生存預(yù)后影響因素。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，假設(shè)檢驗(yàn)采用Log-rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評(píng)分匹配前后患者的基線(xiàn)特征

最終納入患者4863例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間42個(gè)月(范圍3～83個(gè)月)，乳腺癌特異死亡351例。SLNB的患者1708例，行ALND的患者3155例。由表1可知，行傾向性評(píng)分匹配前，SLNB組患者與ALND組患者的婚姻狀態(tài)和腫瘤方位無(wú)顯著性差異(P>0.05)，兩組患者的年齡、種族、組織學(xué)分級(jí)、分子分型、陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)和是否放化療均存在顯著差異(P<0.05)。與ALND組患者相比，僅行SLNB的患者的年齡較大、白人比例較高而黑人或其他人種比例較低、組織學(xué)分級(jí)更低、HR+/HER2-比例較大、T分期更早、1枚淋巴結(jié)陽(yáng)性的比例更高、選擇放療的比例高但化療比例低(P<0.05)。

對(duì)上述在兩組的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素采用1∶1近鄰匹配法(卡鉗值=0.01)進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配后，共匹配到1579對(duì)(3158例)患者，兩組患者上述基線(xiàn)資料分布均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)，匹配效果較好。

表1 傾向性評(píng)分匹配前后患者的基線(xiàn)特征對(duì)比Table 1 The baseline characteristics of patients after propensity score matching

2.2 單因素及多因素Cox分析BCSS的影響因素

對(duì)匹配前后的乳腺癌患者的BCSS進(jìn)行單因素Cox分析(表2)，結(jié)果顯示無(wú)論匹配前還是匹配后，患者的BCSS與種族、腫瘤方位和陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量(1枚或2枚)均無(wú)關(guān)(均P>0.05)，與婚姻狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、分子分型、T分期及是否放化療均有關(guān)(P<0.05)。就腋窩手術(shù)方式而言，匹配前ALND組與SLNB組患者的BCSS無(wú)顯著性差異[HR(95%CI)=0.880(0.706～1.096)，P=0.253]，匹配后兩組的BCSS也無(wú)顯著性差異[HR(95%CI)=0.772(0.589～1.012)，P=0.061]。

將單因素分析中P<0.05的預(yù)后影響因素納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示(表3)，無(wú)論匹配前還是匹配后已婚患者的BCSS都明顯好于未婚/離異/喪偶患者(P<0.05)，放療和化療均能顯著提高BCSS(P<0.05)，而組織學(xué)分級(jí)高(Ⅲ級(jí))、HR-/HER2-(即三陰性)乳腺癌、HR-/HER2+(即HER2過(guò)表達(dá)型)乳腺癌以及腫瘤較大(T2期)的患者BCSS顯著降低(均P<0.05)。

表2 匹配前后影響患者BCSS的單因素Cox分析Table 2 Univariate Cox analysis on BCSS before and after matching

2.3 腋窩手術(shù)方式對(duì)不同亞組患者BCSS的影響

根據(jù)婚姻狀態(tài)，將匹配后人群分為已婚和未婚/離異/喪偶分別繪制生存曲線(xiàn)，結(jié)果顯示不同腋窩手術(shù)方式的已婚患者的BCSS無(wú)顯著性差異[ALNDvs.SLNB，HR(95%CI)=1.010(0.643～1.585)，P=0.967](圖1A)，而ALND能顯著提高未婚/離異/喪偶患者的BCSS[ALNDvs.SLNB，HR(95%CI)=0.652(0.464～0.917)，P=0.013](圖1B)。

根據(jù)激素受體(hormone receptor，HR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)的狀態(tài)，將匹配后人群分為HR+/HER2-、HR+/HER2+、HR-/HER2-即三陰性乳腺癌、HR-/HER2+即HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌4種分子分型分別繪制生存曲線(xiàn)(圖1C～1F)，結(jié)果顯示ALND能顯著改善三陰性乳腺癌患者[ALNDvs.SLNB，HR(95%CI)=0.537(0.304～0.950)，P=0.029]和HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者[ALNDvs.SLNB，HR(95%CI)=0.473(0.198～0.829)，P=0.034]的BCSS，不能顯著改善HR+/HER2-、HR+/HER2+和HR-/HER2+乳腺癌患者的BCSS。ALND和SLNB在其他亞組患者中的BCSS均無(wú)顯著性差異。

表3 匹配前后影響患者BCSS的多因素Cox分析Table 3 Multivariate Cox analysis on BCSS before and after matching

A：已婚患者；B：未婚/離異/喪偶患者；C：HR+/HER2-；D：HR+/HER2+；E：HR-/HER2-；F：HR-/HER2+圖1 腋窩手術(shù)方式在不同亞組患者BCSS的生存分析曲線(xiàn)Fig.1 Survival curves for the effects of different axillary surgeries on the BCSS in different subgroups

3 討論

ALND能夠?qū)θ橄侔┗颊哌M(jìn)行準(zhǔn)確的腋窩分期，同時(shí)也能降低腋窩潛在的腫瘤負(fù)荷，但與SLNB相比，ALND的手臂水腫、疼痛、感覺(jué)失常等并發(fā)癥發(fā)生率更高[11]，而這些副作用在老年人中發(fā)病率更高，對(duì)生活質(zhì)量的影響也更大[12]。與西方國(guó)家高達(dá)80%的保乳率不同的是，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)調(diào)查顯示我國(guó)保乳術(shù)僅占全部早期乳腺癌手術(shù)的22%[6]。所以有很大一部分SLN宏轉(zhuǎn)移的乳房全切患者面臨著不得不補(bǔ)充ALND的問(wèn)題，而老年患者由于常常面臨著疾病治療和衰老過(guò)程相關(guān)的諸多健康問(wèn)題[13]，對(duì)ALND及其并發(fā)癥的耐受性較差[14]，需充分考慮ALND利弊，這部分老年患者是否能從ALND中有生存獲益，目前尚缺少大宗數(shù)據(jù)研究。本研究分析來(lái)自于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)年齡65歲及以上的1～2枚淋巴結(jié)陽(yáng)性、T1～2期共4863例全乳切除乳腺癌患者，通過(guò)傾向性評(píng)分匹配前后的多因素Cox分析顯示，僅行SLNB與行ALND的兩組患者的BCSS無(wú)顯著性差異。進(jìn)一步的亞組分析顯示，ALND能顯著提高未婚/離異/喪偶患者以及三陰性和HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者的BCSS。本研究對(duì)這一老年人群的醫(yī)患溝通和臨床決策具有重要指導(dǎo)意義。

匹配前后的多因素Cox分析均顯示婚姻狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、分子分型、T分期、是否放化療均是本研究中患者BCSS的獨(dú)立影響因素。既往研究也支持婚姻狀態(tài)是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素，離異或單身的老年乳腺癌患者的心理、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)支持總體上不如已婚患者，預(yù)后往往較差[15]。較高的組織學(xué)分級(jí)和較晚的T分期均與較差的生存預(yù)后相關(guān)[1，16]。就分子分型而言，HR陽(yáng)性乳腺癌可通過(guò)內(nèi)分泌治療控制局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且隨著內(nèi)分泌治療新藥和方案的不斷優(yōu)化，HR陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后有望進(jìn)一步改善；三陰性乳腺癌由于缺乏內(nèi)分泌治療和有效的靶向治療，治療以手術(shù)和輔助放化療為主，預(yù)后較差，ALND能進(jìn)一步降低腋窩腫瘤負(fù)荷，能有效控制局部區(qū)域復(fù)發(fā)，如無(wú)嚴(yán)重禁忌證，也建議完善ALND或放療；隨著近來(lái)各種靶向藥物在臨床的應(yīng)用，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存也逐步得到提高，但仍有許多患者由于基因檢測(cè)不可及或經(jīng)濟(jì)能力問(wèn)題得不到充分的靶向治療，所以對(duì)1～2枚淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳房全切的這部分患者，補(bǔ)充ALND或放療仍有必要[1]。

本研究通過(guò)傾向性評(píng)分匹配控制了一定的混雜因素，匹配前后的分析結(jié)果可為臨床實(shí)踐中1～2枚淋巴結(jié)陽(yáng)性、T1～2期的乳房全切乳腺癌患者腋窩的手術(shù)選擇提供參考，且國(guó)內(nèi)乳房全切率較高，更具有臨床指導(dǎo)意義。但本研究仍存在一些不足：一是SEER數(shù)據(jù)庫(kù)沒(méi)有明確記錄腋窩手術(shù)方式，本研究根據(jù)AJCC指南[8]中對(duì)ALND的定義和文獻(xiàn)報(bào)道[9-10]對(duì)SLNB和ALND進(jìn)行了定義，而NCCN指南建議充分的ALND需至少切除10個(gè)淋巴結(jié)，所以部分切除6個(gè)及以上淋巴結(jié)的SLNB患者會(huì)被分到ALND組，這可能導(dǎo)致ALND患者的BCSS被低估。但據(jù)多個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)道SLNB切除6枚及以上的比例極低[17-19]，故對(duì)結(jié)果的影響較小。二是患者基礎(chǔ)疾病、基因檢測(cè)結(jié)果、詳細(xì)的內(nèi)分泌治療和靶向治療等均是BCSS的影響因素，而SEER數(shù)據(jù)庫(kù)沒(méi)有這些信息。三是SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中亞洲人群較少，因此該研究結(jié)論在國(guó)內(nèi)是否適用還有待驗(yàn)證。盡管存在這些局限性，仍希望本文能為我國(guó)1～2枚SLN陽(yáng)性的全乳切除的老年早期乳腺癌患者提供一定幫助，也期待后續(xù)基于國(guó)內(nèi)乳腺癌患者的進(jìn)一步研究的驗(yàn)證。