熊永嶗，孫曉燕，聶曉莉，蔡桂豐，梁曉燕

（1.珠海市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣東 珠海 519000；2.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生殖中心，廣東 廣州 510000）

黃體期長(zhǎng)方案和卵泡期長(zhǎng)方案是目前臨床輔助生殖中廣泛使用的方案[1]。黃體期長(zhǎng)方案優(yōu)點(diǎn)是使用方便、簡(jiǎn)單可控、卵子多、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)多，缺點(diǎn)是內(nèi)膜容受性低、胚胎種植率低[2]。卵泡期長(zhǎng)方案優(yōu)點(diǎn)是內(nèi)膜處于靜止期時(shí)間長(zhǎng)，孕酮（P）低，從而內(nèi)膜容受性高、種植率高，缺點(diǎn)是因降調(diào)節(jié)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）過(guò)低，從而促排卵啟動(dòng)劑量使用時(shí)間長(zhǎng)，促排卵用藥量大，導(dǎo)致胚胎質(zhì)量差[3]。反復(fù)種植失敗患者大多是因體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）過(guò)程中胚胎質(zhì)量差和內(nèi)膜容受性低而導(dǎo)致的種植失敗，因此需要探索一種促排卵方案，在不降低胚胎質(zhì)量的同時(shí)提高內(nèi)膜容受性。本研究主要探討卵泡期半量長(zhǎng)方案在反復(fù)種植失敗患者再次行IVF-ET 治療中的效果，以期為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-12 月在珠海市婦幼保健院生殖中心就診的160 例因反復(fù)種植失敗而再次行IVF-ET 治療的患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～40 歲；②3 次以上胚胎移植或累計(jì)移植超過(guò)4 枚優(yōu)質(zhì)胚胎均未能成功受孕[4，5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜病變、基因染色體異常等其他引起的反復(fù)流產(chǎn)；②臨床資料不完善者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各80 例。研究組年齡24～42 歲，平均年齡（33.11±4.41）歲；對(duì)照組年齡24～41 歲，平均年齡（32.01±4.09）歲。兩組年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組予以卵泡期長(zhǎng)方案：在月經(jīng)的第2～3天給予長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）曲普瑞林（法國(guó)益普生公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030577，規(guī)格：3.75 mg/支）全劑量3.75 mg 肌注進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，30 d 后啟動(dòng)促排卵。取卵后第3 天移植胚胎，移植后第14 天化驗(yàn)血hCG 水平，若陽(yáng)性，移植后第30 天B 超檢查妊娠情況。研究組予以卵泡期半量長(zhǎng)方案：在月經(jīng)的第2～3 天給予曲普瑞林半劑量1.875 mg 肌注進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，16 d 天后啟動(dòng)促排卵。兩組啟動(dòng)日均查血清FSH、LH、E2水平，檢查垂體是否達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)：FSH＜5 U/L，LH＜5 U/L，E2＜50 pg/ml，雙側(cè)卵巢竇卵泡直徑均＜10 mm，子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm。啟動(dòng)日開始使用促性腺激素（Gn）促排卵。hCG 日查血清FSH，LH，E2，P 水平。根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整Gn 劑量，當(dāng)至少有一個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)18 mm 時(shí)停用Gn，當(dāng)晚9∶00-11∶00 注射hCG（艾澤，Merck Serono S.p.A.，注冊(cè)證號(hào)S20110045）250 μg，36 h 后陰道超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵，取卵后根據(jù)精液情況行常規(guī)IVF 或ICSI。取卵后72 h 選取1～2 個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎移植，移植后肌注黃體酮60 mg/d。移植胚胎后第14 天測(cè)血hCG 水平，陽(yáng)性者在移植后30 d 左右行B 超檢查，顯示孕囊及心血管搏動(dòng)確定為臨床妊娠，并核實(shí)妊娠胎數(shù)，監(jiān)測(cè)至妊娠12 周。血清激素檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 兩組血清激素水平比較 兩組基礎(chǔ)狀態(tài)下FSH、LH、E2水平，啟動(dòng)日FSH、E2水平，hCG 日P 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組啟動(dòng)日和hCG 日LH 水平均高于對(duì)照組，hCG 日E2水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清激素激素水平比較（）

表1 兩組血清激素激素水平比較（）

2.2 兩組促排卵情況比較 兩組hCG 日內(nèi)膜厚度、周期取消率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組Gn 天數(shù)、Gn 總量少于于對(duì)照組，獲卵數(shù)、2PN受精率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組間促排卵情況比較（x±s，%）

2.3 兩組IVF-ET 結(jié)局比較 研究組胚胎移植周期數(shù)為57 個(gè)，對(duì)照組為54 個(gè)；兩組平均移植胚胎數(shù)、流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組妊娠率、種植率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組間IVF-ET 結(jié)局比較[，n（%）]

表3 兩組間IVF-ET 結(jié)局比較[，n（%）]

3 討論

近年來(lái)雖然輔助生殖技術(shù)技術(shù)進(jìn)步明顯，但胚胎反復(fù)種植失敗仍然存在，是IVF-ET 面對(duì)的一個(gè)最大難題。IVF-ET 過(guò)程中約75%的胚胎種植前丟失而無(wú)法達(dá)到臨床妊娠[6]。反復(fù)種植失敗尚無(wú)統(tǒng)一定義，公認(rèn)的是指3 次以上胚胎移植或累計(jì)移植超過(guò)4 枚優(yōu)質(zhì)胚胎，均未能成功受孕[4，5]。反復(fù)種植失敗主要考慮胚胎質(zhì)量因素和母體內(nèi)膜因素。而促排卵各種方案的選擇主要從提高卵子質(zhì)量和改善內(nèi)膜容受性來(lái)提高胚胎種植率，從而提高臨床妊娠率[7，8]。

本研究結(jié)果顯示，研究組啟動(dòng)日和hCG 日LH水平均高于對(duì)照組、hCG 日E2水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組Gn 天數(shù)、Gn 總量少于于對(duì)照組，獲卵數(shù)、2PN 受精率高于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組妊娠率、種植率高于對(duì)照組（P＜0.05）。GnRH-a 長(zhǎng)方案是實(shí)施IVF-ET 過(guò)程中最常用的促排卵方案，目的是使卵泡發(fā)育同步化，增加竇卵泡募集，控制內(nèi)源性LH 峰，減少周期取消率和提高妊娠率[9]。卵泡期長(zhǎng)方案，即在早卵泡期單次給予GnRH-a 全劑量3.75 mg 進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，30 d 后開始Gn 啟動(dòng)，刺激卵巢中的多卵泡發(fā)育。同時(shí)，LH 持續(xù)被抑制狀態(tài)可以避免內(nèi)源性LH 峰的產(chǎn)生，以及避免P 的升高[10]。由于卵泡期長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)劑量大，降調(diào)節(jié)時(shí)間長(zhǎng)，Gn 啟動(dòng)時(shí)LH水平過(guò)度被抑制，會(huì)影響卵泡發(fā)育和卵子質(zhì)量，從而降低優(yōu)質(zhì)胚胎率[11，12]。但是卵泡期長(zhǎng)方案中GnRH-a降調(diào)時(shí)間較黃體期長(zhǎng)方案長(zhǎng)，因此子宮內(nèi)膜處于靜止?fàn)顟B(tài)的時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)，可抑制子宮內(nèi)膜不規(guī)則生長(zhǎng)；同時(shí)，其減少體液中細(xì)胞因子的濃度，抑制局部炎性反應(yīng)和自身抗體的產(chǎn)生[13-15]，可改善內(nèi)膜內(nèi)環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性，有利于胚胎著床。在多囊卵巢綜合征的患者中，使用卵泡期長(zhǎng)方案可明顯降低HCG 日LH 水平，增加子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，可作為多囊卵巢綜合征初次行IVF-ET 治療的首選[16]。但卵泡期長(zhǎng)方案因降調(diào)節(jié)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致FSH、LH、E2水平過(guò)低，從而促排卵啟動(dòng)劑量使用時(shí)間長(zhǎng)，促排卵用藥量大，導(dǎo)致胚胎質(zhì)量差。卵泡期半量長(zhǎng)方案是在月經(jīng)的第2～3 天給予長(zhǎng)效GnRH-a 半劑量1.875 mg 進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，16 d 后啟動(dòng)促排卵。與卵泡期長(zhǎng)方案相比，卵泡期半量長(zhǎng)方案的調(diào)節(jié)劑量、時(shí)間減半，縮短了促排卵時(shí)間、減少了Gn 用量，可提高卵子質(zhì)量和數(shù)目，從而提高胚胎質(zhì)量；與黃體期長(zhǎng)方案相比，其增加子宮內(nèi)膜處于靜止期的時(shí)間，可提高內(nèi)膜容受性[17]。因此，卵泡期半量長(zhǎng)方案在不增加促排卵劑量和不減少優(yōu)胚率的同時(shí)，可改善反復(fù)種植失敗患者內(nèi)膜的容受性，提高胚胎的種植率和臨床妊娠率。

綜上所述，卵泡期半量長(zhǎng)方案可改善反復(fù)種植失敗患者胚胎的質(zhì)量，提高胚胎的種植率和臨床妊娠率。