王 剛，余芬芬，吳依芬，鄒玉堅(jiān)，鄭曉林，廖玉婷，范憲淼，張坤林

（1.東莞市人民醫(yī)院放射科，廣東 東莞 523059；2.東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東 東莞 523059；3.通用電氣藥業(yè)＜上海＞有限公司，廣東 廣州 510526）

最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，肺癌（lung tumor）是2020 年全世界范圍內(nèi)第2 常見的腫瘤，卻是癌癥死亡的首要原因，它嚴(yán)重危害著人類健康和生命[1]。肺癌的轉(zhuǎn)移往往是患者死亡或病情加重的主要原因之一，與臨床分期、治療方案選擇密切相關(guān)，針對(duì)這一臨床問(wèn)題的解決方案和研究課題中，影像學(xué)發(fā)揮了重要的作用。但是當(dāng)傳統(tǒng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，臨床干預(yù)實(shí)際上已經(jīng)遲了一步，這也直接影響了患者的預(yù)后、生存時(shí)間。通過(guò)對(duì)肺癌原發(fā)灶進(jìn)行分析，來(lái)預(yù)測(cè)其轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性，早期實(shí)施臨床干預(yù)，改善患者預(yù)后成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)?；诖?，本研究應(yīng)用影像組學(xué)技術(shù)對(duì)肺癌原發(fā)灶的MRI 圖像進(jìn)行分析，旨在發(fā)現(xiàn)伴有肺外轉(zhuǎn)移的肺癌影像組學(xué)特征，并有望應(yīng)用這些特征預(yù)測(cè)肺癌的轉(zhuǎn)移，以期為肺癌臨床治療方案的合理選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年10 月1 日-2020 年1 月1 日于東莞市人民醫(yī)院行胸部MRI 檢查，發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)占位性病變的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：占位病變范圍不小于2 cm×2 cm；生命體征平穩(wěn)；無(wú)MRI 檢查禁忌證；圖像清晰不影響診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦及兒童；肺部磨玻璃結(jié)節(jié)；心、肺、肝、腎功能不全；無(wú)法平臥。共收集肺內(nèi)占位病變患者18 例，其中男6 例，女12 例，年齡29～68 歲，平均年齡（56.67±11.06）歲，臨床有吸煙史13 例。所有患者檢查前簽署知情同意書，并進(jìn)行呼吸訓(xùn)練。本研究已通過(guò)東莞市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有檢查均在SIEMENS MAGNETOM Skyra 3.0T 磁共振機(jī)上完成，采用體部18 通道線圈，受檢者取仰臥位，掃描范圍從胸廓入口至膈肌下方水平。檢查序列：橫斷面T1WI 及T1WI-FS、T2WI及T2WI-FS，層厚3 mm；冠狀面和矢狀面T2WI-FS；DWI 及ADC 序列，TR 3362 ms，TE 63 ms，b 值為0，500，800。

1.3 病理及手術(shù)結(jié)果 全部患者均經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理確診，經(jīng)其他檢查（骨掃描、PET/CT、MRI 及CT 等）證實(shí)肺外轉(zhuǎn)移瘤的診斷。根據(jù)臨床確診是否發(fā)生肺外轉(zhuǎn)移，將患者分為轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組。

1.4 數(shù)據(jù)處理

1.4.1 腫瘤圖像的三維分割 選取每例患者T2WI、DWI（b=500）、ADC 圖像分別導(dǎo)入ITK-SNAP 軟件（version 3.6.0，https://itk.org/）內(nèi)，由一名高年資MRI診斷醫(yī)師對(duì)病灶進(jìn)行手動(dòng)逐層標(biāo)記（圖1）。

圖1 腫瘤圖像的三維分割

1.4.2 影像組學(xué)特征提取 采用A.K 軟件（Artificial Intelligence Kit V3.0.0.R，GE）對(duì)獲得的病灶三維分割圖像進(jìn)行特征提取，每個(gè)患者提取5 大類共396個(gè)特征，分別包括直方圖特征、形態(tài)學(xué)特征、紋理特征、灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征及灰度大小區(qū)域矩陣特征。

1.4.3 影像組學(xué)特征處理 首先對(duì)所提取特征做缺失值和異常值處理，對(duì)于缺失值采用所有患者該個(gè)特征的中值進(jìn)行替代，對(duì)于超出3sigma 外的異常值采用99%處的數(shù)值進(jìn)行替代。然后采用Z-score 的方法（數(shù)值-均值/方差）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R 語(yǔ)言（Version:3.6.1）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)臨床資料和影像特征進(jìn)行組間差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)或者Fisher 精確檢驗(yàn)，連續(xù)變量先進(jìn)行Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)，對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，行t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料采用[M（P25，P75）]表示，行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影像組學(xué)特征，采用R 語(yǔ)言中的“ggplot2”包繪制箱圖，“pROC”包得到識(shí)別肺癌肺外轉(zhuǎn)移的ROC 曲線，“pROC”包獲取相應(yīng)的截?cái)嚅撝担╟utoff）、曲線下面積（AUC）、準(zhǔn)確性（ACC）、敏感性（SEN）和特異性（SPE）。截?cái)嚅撝担╟ut-off）根據(jù)約登指數(shù)確定。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 18 例肺內(nèi)占位患者共18 個(gè)病灶，左肺11 個(gè)，右肺7 個(gè)；18 例患者中，轉(zhuǎn)移組10例，非轉(zhuǎn)移組8 例。兩組性別、年齡、吸煙史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

2.2 MRI 圖像影像組學(xué)特征 每例MRI 圖像病灶提取5 大類共396 個(gè)特征，兩組間影像學(xué)特征比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征共8 個(gè)（P＜0.05），見表2；8 個(gè)特征均來(lái)源于DWI（b=800）和ADC 序列，分別為"B500_ShortRunLowGreyLevelEmphasis_angle45_offset4 "、" B500_ClusterShade_an－gle90_offset7"、"B500_Inertia_angle90_offset4"、"B500_Inertia_angle90_offset7"、"ADC_LongRunEm－phasis_angle45_offset1"、"ADC_GreyLevelNonunifor－mity_AllDirection_offset7_SD"、"ADC_Short Run Emphasis_angle135_offset7"、"ADC_Grey Leve lNonuniformity_All Direction_offset4_SD"。8 個(gè)特征ROC 下面積（AUC）均大于0.75（0.781～0.906），其中以ADC_GreyLevelNonuniformity_AllDirection_off －set4_SD 這一特征AUC 最大；cut-off 為-0.106、-0.072、-0.496、-0.516、-0.416、-0.048、0.583、-0.119；準(zhǔn)確性為 0.833（0.818～0.848）、0.778（0.759～0.797）、0.722（0.7～0.744）、0.778（0.759～0.797）、0.778（0.759～0.797）、0.889（0.878～0.9）、0.778（0.759～0.797）、0.889（0.878～0.9），敏感性為0.75（0.45～1）、0.875（0.646～1）、0.875（0.646～1）、1、0.7（0.416～0.984）、0.75（0.45～1）、0.6（0.296～0.904）、0.75（0.45～1）；特異性為0.9（0.714～1）、0.7（0.416～0.984）、0.6（0.296～0.904）、0.6（0.296～0.904）、0.875（0.646～1）、1、1、1，見圖2。

表2 轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組的影像特征差異[M（P25，P75），]

表2 轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組的影像特征差異[M（P25，P75），]

圖2 轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組間影像組學(xué)特征比較

3 討論

肺癌由于其發(fā)病率高、侵襲性強(qiáng)、死亡率高及5年生存率低等因素一直是臨床研究關(guān)注的熱點(diǎn)。在我國(guó)，肺癌相關(guān)死亡率占癌癥相關(guān)死亡總數(shù)的30.1%，女性肺癌的發(fā)病率高于某些歐洲國(guó)家；對(duì)于男性，與癌癥相關(guān)死亡的最常見原因是肺癌，占癌癥相關(guān)死亡總數(shù)的26.4%，且發(fā)病年齡逐漸年輕化[1]。肺癌的轉(zhuǎn)移與肺癌診治及預(yù)后密切相關(guān)。肺癌常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位以骨、腦、肝常見，這些不同部位的轉(zhuǎn)移往往需要多次多種檢查（如CT、MRI、PET/CT、超聲）聯(lián)合應(yīng)用才能確診，這在時(shí)間、空間上對(duì)于肺癌診治產(chǎn)生了一定的影響[2-4]。

影像組學(xué)的提出給腫瘤精準(zhǔn)診治提供了一個(gè)新的研究方向，其應(yīng)用計(jì)算機(jī)大數(shù)據(jù)處理技術(shù)，通過(guò)圖像分割、特征提取、量化分析等手段高通量地從醫(yī)學(xué)影像圖像中提取大量的數(shù)據(jù)特征，將圖像分析轉(zhuǎn)化為客觀的數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納計(jì)算，從中篩選出具有臨床診治及預(yù)后相關(guān)價(jià)值的特征，針對(duì)于腫瘤能夠更加詳細(xì)和定量的評(píng)價(jià)其異質(zhì)性，以尋找與臨床密切相關(guān)的內(nèi)在的要素[5]。腫瘤的異質(zhì)性決定了其發(fā)生發(fā)展的特點(diǎn)[6]，這些異質(zhì)性特點(diǎn)不只是表現(xiàn)在形態(tài)方面的差異，最主要的在于腫瘤內(nèi)部細(xì)胞結(jié)構(gòu)、基因水平的差異[7，8]。因此，單純從形態(tài)學(xué)方面很難發(fā)現(xiàn)具備轉(zhuǎn)移特性的肺癌原發(fā)灶的影像學(xué)特征[9]。DWI 序列是MRI 功能成像技術(shù)，能夠檢測(cè)、評(píng)價(jià)活體內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限程度和方向，可在一定程度上反映出腫瘤細(xì)胞成分和間隔構(gòu)成、病理生理情況等微觀變化，這些都可能與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[9-11]。但是應(yīng)用傳統(tǒng)技術(shù)手段分析DWI/ADC 影像，還不能完全滿足預(yù)測(cè)和分析腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的需求。

目前關(guān)于影像組學(xué)預(yù)測(cè)肺癌轉(zhuǎn)移的研究多集中在針對(duì)胸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且多是與CT 和PET/CT 結(jié)合進(jìn)行分析，關(guān)于其他部位肺外轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)研究報(bào)道比較少。王旭等[12]等基于影像組學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)提出一種非小細(xì)胞肺癌預(yù)后分析方法；許新顏等[13]回顧性納入ALK 陽(yáng)性的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC 患者，提取其CT影像學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)W_GLCM_LH_Correlation 與患者腦轉(zhuǎn)移結(jié)果顯著相關(guān)，能在一定程度上預(yù)測(cè)治療前患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的可能性。但是基于MRI 數(shù)據(jù)的肺癌影像組學(xué)分析報(bào)道較少。

本研究基于MRI 肺部成像的數(shù)據(jù)進(jìn)行影像組學(xué)分析，選取了反應(yīng)病灶特征較為明顯，信息量較為豐富的T2WI-FS、DWI（b=500）、ADC 序列進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，8 個(gè)特征分別從明暗和復(fù)雜程度、光滑或粗糙程度、灰度信號(hào)強(qiáng)度分布的偏度及不對(duì)稱性方面顯示了肺癌轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移患者影像組學(xué)特征的差異。這些特征主要集中在兩大類方面：①灰度共生矩陣（grey level co-occurrence matrix，GLCM），是一種應(yīng)用最廣泛的二階紋理特征，本次結(jié)果中3 個(gè)特征都屬于此類，“ClusterShade”描述了病灶的偏度和均勻度；“Inertia”描述了病灶部位差異性的大小，將圖像灰度的空間分布拉開，更能分辨出灰度空間分布的復(fù)雜程度；②灰度運(yùn)行長(zhǎng)度矩陣（gray level run length matrix,GLRLM），本結(jié)果中5 個(gè)屬于此類特征：“ Short Run LowGrey Level Emphasis ”描述了病灶部位的明暗程度和復(fù)雜程度；“Long Run Emphasis”即“長(zhǎng)行程優(yōu)勢(shì)”、“Short Run Emphasis”即“短行程優(yōu)勢(shì)”，兩者描述了圖像的粗糙度或平滑度；“Grey Level Nonuniformity ”即“灰度不均勻度”描述圖像中某種灰度出現(xiàn)的頻率[7，9]。上述8 個(gè)組學(xué)特征在預(yù)測(cè)肺癌轉(zhuǎn)移方面，AUC 值都大于0.75，最大能夠達(dá)到0.901（ADC_GreyLevelNonuniformity_AllDirection_offset4_SD 特征），說(shuō)明這些影像組學(xué)特征能夠較好的預(yù)測(cè)肺癌肺外轉(zhuǎn)移的可能性，準(zhǔn)確性、特異性和敏感性都較好。

上述8 個(gè)影像組學(xué)特征均來(lái)自于DWI（b=500）/ADC 序列。本研究認(rèn)為，由于功能成像的圖像可能蘊(yùn)含了豐富的數(shù)據(jù)信息，反映了腫瘤的細(xì)胞分子/基因水平特性，如果應(yīng)用影像組學(xué)技術(shù)進(jìn)行分析，能夠發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的信息、且較為客觀、可靠。本研究顯示，不同類腫瘤之間、同一類腫瘤不同分型之間的異質(zhì)性都存在差異，從腫瘤發(fā)生開始，其就已經(jīng)具備了細(xì)胞分子水平/基因水平的特性，如果在肺內(nèi)占位MRI影像組學(xué)分析中，出現(xiàn)本研究的8 個(gè)特征，提示腫瘤內(nèi)部細(xì)胞分子/基因水的平常可能已經(jīng)為轉(zhuǎn)移提供了一定的基礎(chǔ)，并具備了轉(zhuǎn)移的特征。上述影像組學(xué)特征可以較好的反映腫瘤的異質(zhì)性特點(diǎn)，其差異恰好反映了不同個(gè)體之間腫瘤異質(zhì)性的差異，也提示了MRI 功能成像影像組學(xué)信息有助于鑒別、預(yù)測(cè)肺癌的轉(zhuǎn)移。另外一個(gè)序列T2WI，其回波時(shí)間較T1WI 長(zhǎng)，雖然增加了組織間的對(duì)比度，對(duì)于形態(tài)學(xué)的觀察比較有利，但本研究并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)于識(shí)別轉(zhuǎn)移的發(fā)生預(yù)測(cè)證據(jù)，分析認(rèn)為T2WI 序列增加的組織對(duì)比度可能尚不足以區(qū)分出肺癌轉(zhuǎn)移的特性，也可能與本研究樣本量偏小有關(guān)。

綜上所述，MRI 與影像組學(xué)的結(jié)合，能夠以原發(fā)腫瘤為基礎(chǔ)，從微觀層面出發(fā)分析腫瘤特性，針對(duì)肺癌肺外轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)、早期識(shí)別能夠提供有利的依據(jù)，如果能夠充分利用這種方式，有望提供給臨床精準(zhǔn)、可靠的腫瘤特征信息，可以及時(shí)、針對(duì)性的制定治療方案，甚至在轉(zhuǎn)移發(fā)生前進(jìn)行干預(yù)，對(duì)臨床的精準(zhǔn)化治療有著較大的意義，且不需額外增加患者的檢查項(xiàng)目和檢查時(shí)間，也能夠在取得一定的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益方面有所突破。