連曉華 吉鴻飛 馮會(huì)玲 李曉源l

（1. 襄城縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 許昌 461700；2. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450052）

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見并發(fā)癥，臨床多表現(xiàn)為腹脹、出汗、間歇性跛行等，對(duì)患者的日?；顒?dòng)造成嚴(yán)重影響[1]。目前該病變發(fā)病原因不清，可能與氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、長(zhǎng)期糖代謝異常等有關(guān)，因此改善體內(nèi)循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)狀態(tài)是現(xiàn)階段治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的重心。甲鈷胺作為內(nèi)源性輔酶B12維生素，可促進(jìn)葉酸利用和核酸代謝，避免突觸異常、神經(jīng)損傷，是臨床治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的常用藥；然而單純的甲鈷胺治療對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變患者具有一定局限性[2]。而依帕司他作為醛糖還原酶抑制劑可通過抑制多元醇代謝中葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇醛糖還原酶，改善山梨醇所誘發(fā)的高滲炎性狀態(tài)，降低山梨醇對(duì)神經(jīng)細(xì)胞影響。相關(guān)研究表明，高齡糖尿病周圍神經(jīng)病變患者應(yīng)用甲鈷胺聯(lián)合依帕司他進(jìn)行治療可改善患者臨床癥狀，提升治療效果[3]。基于此，本研究旨在觀察糖尿病周圍神經(jīng)病變患者加用依帕司他的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2019 年1 月至2020 年12 月期間，選取我科109 例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變的診斷和治療指南》[4]中糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整者；患者及患者家屬同意簽訂知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重心臟病的患者；患有神經(jīng)肌肉性疾病；患有神經(jīng)功能障礙，無法正常溝通者；依從性較差者。所有納入患者采用信封法分為兩組，其中對(duì)照組54 例，男/女（29/25）例；年齡34~58 歲，平均年齡50.13±6.69 歲；病程5~10 y，平均病程7.38±1.25 y；平均體質(zhì)量指數(shù)29.33±1.84 kg?m-2。觀察組55例，男/女（28/27）例；年齡33~57 歲，平均年齡49.86±6.89 歲；病程6~10 y，平均病程7.63±1.24 y；平均體質(zhì)量指數(shù)29.43±1.85 kg?m-2。兩組患者基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)干預(yù)，包括控血糖、調(diào)血脂，運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)和飲食控制等。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服甲鈷胺片（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041767，規(guī)格0.5 mg）0.5 mg，3 次?d-1治療；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，增加依帕司他片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040012，規(guī)格50 mg）口服治療，50 mg，3 次?d-1。兩組均連續(xù)治療1 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清炎性因子水平

于治療前后，分別采取患者空腹靜脈血5 mL，以3000 r?min-1離心15 min 后取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死細(xì)胞因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）及白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）水平。

1.3.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

在患者治療前后采用肌電圖/誘發(fā)電位儀（上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司NDI-092 型）檢測(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（Motor nerve conduction velocity，MCV）與感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（Sensory nerve conduction velocity，SCV）變化；室溫維持在20°C 以上，SCV 采用逆向法取得，即近端刺激、遠(yuǎn)端接收，采用儀器自動(dòng)平均疊加技術(shù)引出感覺波形，用測(cè)出的距離（接收點(diǎn)點(diǎn)與刺激點(diǎn)之間）除以潛伏期得到SCV 值。MCV 測(cè)定采用相對(duì)應(yīng)的遠(yuǎn)端肌肉上接受，并在相應(yīng)的神經(jīng)支上給予超強(qiáng)刺激引出遠(yuǎn)端、近端2 點(diǎn)的動(dòng)作電位，將測(cè)出的2 點(diǎn)間距離除以2 點(diǎn)間潛伏期差即得出運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度值。

1.3.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)

采取患者治療前后清晨空腹靜脈血，以3000 r?min-1離心15 min 后取血清，經(jīng)黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平，經(jīng)DTNB 速率比色法檢測(cè)谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）水平。

1.3.4 不良反應(yīng)

對(duì)兩組患者在治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X ±SD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率（n（%））表示，采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05 時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清炎癥因子

與治療前相比，兩組患者TNF-α、CRP、IL-6 水平均明顯降低，其中觀察組患者TNF-α、CRP、IL-6 水平均較對(duì)照組降低更顯著（ P＜0.05 ），見表1。

表1 治療前后血清炎性因子水平（±SD）

表1 治療前后血清炎性因子水平（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

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2.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

與治療前相比，治療后兩組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MCV、SCV 均顯著升高，其中觀察組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MCV、SCV 均較對(duì)照組升高更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（±SD）

表2 治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

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2.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)

與治療前比較，兩組患者治療后SOD、GSHPx 水平均明顯升高，其中觀察組患者SOD、GSHPx 水平均較對(duì)照組升高更顯著（P＜0.05），表3。

表3 治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較（±SD）

表3 治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

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2.4 不良反應(yīng)

治療期間，對(duì)照組患者發(fā)生腹痛1 例（1.85%），觀察組患者發(fā)生惡心嘔吐2 例（3.64%），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.3242，P=0.5691）。

3 討論

依帕司他作為治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的新型藥物，其可以通過抑制醛糖還原酶將葡萄糖代謝為山梨醇，進(jìn)而減少機(jī)體內(nèi)山梨醇聚集，改善腦內(nèi)多元醇代謝紊亂，進(jìn)而提高腦內(nèi)氧自由基清除效果，增加患者腦內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)速度[8]。相關(guān)研究顯示，炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激均是影響糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生的重要因素[9]，機(jī)體內(nèi)炎性水平過高會(huì)導(dǎo)致患者醛糖還原酶活性升高，進(jìn)而誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)細(xì)胞障礙；TNF-α、CRP、IL-6 作為臨床上常見的炎性因子，可以有效反映機(jī)體的炎性損傷；GSH-Px 是一種重要的過氧化物分解酶，可以阻斷超氧化陰離子細(xì)胞氧化、損傷組織和細(xì)胞。本研究中，觀察組治療后的炎性因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)變化優(yōu)于對(duì)照組，提示在甲鈷胺的基礎(chǔ)上增加依帕司他可以更有效抑制糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)。通過依帕司他對(duì)患者機(jī)體內(nèi)山梨醇水平的控制，有效改善患者機(jī)體高血糖狀態(tài)，緩解因高血糖誘發(fā)的代謝紊亂對(duì)大腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的阻滯，同時(shí)促使抗氧化物質(zhì)再生，提高機(jī)體清除氧自由基能力，有效控制機(jī)體內(nèi)炎性、氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)組織恢復(fù)，此外，依帕司他可以增加內(nèi)皮細(xì)胞在中一氧化碳濃度，進(jìn)而增加GSH-Px 含量，促使患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，有效抑制炎性反應(yīng)發(fā)生[10]。神經(jīng)傳導(dǎo)速度是誘發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變患者臨床癥狀的主要因素，由于神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損，導(dǎo)致接受神經(jīng)信號(hào)遲緩、障礙，加重臨床表現(xiàn)[11]。本研究中，觀察組治療后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度高于對(duì)照組，說明甲鈷胺聯(lián)合依帕司他可以更有效提高糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善患者臨床癥狀。通過依帕司他對(duì)機(jī)體內(nèi)山梨醇分泌的抑制，有效降低其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞、組織的損傷，進(jìn)而改善患者的神經(jīng)反射速度，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)功能修復(fù)；同時(shí)依帕司他對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂具有顯著的調(diào)節(jié)作用，可以有效糾正多元醇通路代謝紊亂，進(jìn)而有效降低其對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)的損害[12]。兩組不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良反應(yīng)均屬兩組藥物的常見不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥物并未加不良反應(yīng)發(fā)生，提示聯(lián)合用藥具有一定藥物安全性。綜上所述，甲鈷胺聯(lián)合依帕司他可以有效治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，可以通過對(duì)機(jī)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)補(bǔ)充以及對(duì)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)抑制，促進(jìn)患者腦內(nèi)神經(jīng)組織修復(fù)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善患者臨床癥狀。本研究實(shí)驗(yàn)不足之處在于：未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，且未分析不同藥物劑量對(duì)患者影響的區(qū)別，納入病例較少，還需后期大量研究實(shí)驗(yàn)證明。