駱泓波 鄭青青 沈雨 沈婷 董如亞 洪朝陽
生長激素(growth hormone,GH)是一種促進機體代謝和蛋白質合成以維持機體正常生長發(fā)育的肽類激素。GH通過與相應的GH受體結合,促進身體的發(fā)育;通過刺激軟骨細胞的分化,提高骨密度;通過刺激氨基酸攝入,促進脂質分解和蛋白質合成;通過促進胸腺細胞的分化成熟,刺激免疫系統(tǒng)[1]。生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency,GHD)是GH分泌減少或缺乏引起的生長發(fā)育障礙性疾病,是導致兒童身材矮小的重要原因[2]。胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)是一種與胰島素結構和功能相似的多肽,可促進細胞生長、分化、成熟,同時介導GH對機體的促生長發(fā)育作用[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)IGF-1在維持視網(wǎng)膜和脈絡膜的結構和內(nèi)環(huán)境平衡方面發(fā)揮重要作用,是保證眼部正常發(fā)育的必要條件[4]。也有研究表明兒童生長發(fā)育主要受GH-IGF-1軸的調控,人體GH雖呈脈沖式分泌,但血清IGF-1水平相對穩(wěn)定[5-6]。本研究通過檢測GHD患兒身高、體重、BMI、骨齡等體格生長發(fā)育參數(shù)和等效球鏡度(spherical equivalent,SE)、眼軸長度(ocular axial length,AL)、前房深度(anterior chamber depth,ACD)、平均角膜曲率(average corneal curvature,Km)等眼部生物學參數(shù)及血清IGF-1水平,并與正常兒童進行比較,探討GHD患兒血清IGF-1水平與體格生長發(fā)育以及眼部發(fā)育的關系。
1.1 對象 選取2020年7月至2021年7月在浙江省人民醫(yī)院兒科就診的GHD患兒80例作為研究組,其中男39例(48.75%),女41例(51.25%);年齡6~14(10.35±2.08)歲。納入標準(參考中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組《矮身材兒童診治指南》):(1)身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位數(shù)[減1.88個標準差]或減2個標準差以下;(2)年生長率<5 cm/年(3歲至青春期前);(3)勻稱性矮小、面容幼稚;(4)智力發(fā)育正常;(5)骨齡落后于實際年齡;(6)兩項GH藥物激發(fā)試驗GH峰值均<10 μg/L;(7)IGF-1水平低于正常。排除標準:(1)既往有青光眼、先天性白內(nèi)障、角膜病變、眼外傷眼部疾病史或既往眼部手術史者;(2)早產(chǎn)兒;(3)既往患全身性疾病者(如心血管疾病、高血壓、甲狀腺相關疾病、肥胖癥、肝臟或腎臟疾病者和染色體異常等);(4)無法定期隨訪兒童。選取同期在浙江省人民醫(yī)院行常規(guī)體格生長發(fā)育篩查的正常兒童69名作為對照組,其中男29名(42.03%),女40名(57.97%);年齡5~13(9.83±2.04)歲。兩組兒童性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過,所有納入兒童均自愿參加本研究并由其監(jiān)護人簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 體格生長發(fā)育參數(shù)的測量 生長發(fā)育參數(shù)包括性別、年齡、身高(m)、體重(kg)、BMI、骨齡及生理年齡與骨齡差值。身高為脫鞋后站立時頭頂至地面的高度,精確到0.01 m。體重為除去外衣和脫鞋后的稱重值,精確到0.01 kg。身高、體重由同一位醫(yī)師按標準流程進行測量(≥3次),取平均值,通過公式BMI=體重(kg)/身高(m)2,計算BMI值。通過拍攝兒童左手腕正位X線片測量骨齡,分析骨骺的形狀、大小及數(shù)量,參照《中國兒童骨齡評分法》評定骨齡。生理年齡與骨齡差值,即計算骨齡與生理年齡的差值。
1.2.2 眼部生物學參數(shù)的測量 納入兒童均至眼科門診接受眼科相關檢查,檢測指標包括雙眼SE、AL、ACD、Km。所有兒童行充分睫狀肌麻痹后使用全自動電腦驗光儀測量屈光度,重復3次后得到驗光結果,再使用綜合驗光儀進行矯正得到最終的球鏡度數(shù)、柱鏡度數(shù)及其軸位,計算SE=球鏡度數(shù)+1/2柱鏡度數(shù)。由同一位有經(jīng)驗的眼科醫(yī)師使用眼科光學生物測量儀(型號:IOL master,德國蔡司公司)測量AL、ACD、垂直角膜曲率(K1、K2)。所有測量至少重復3次以上,Km=(K1+K2)/2。
1.2.3 IGF-1水平的檢測 治療前采集所有納入兒童6:00~7:00空腹外周靜脈血2 ml,離心后取上清液,于-25℃低溫冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?。采用化學發(fā)光法檢測兒童血清IGF-1水平,操作步驟參照IGF-1測定試劑盒(L2KGF2,英國西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品有限公司)說明書進行。
1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗判斷計量資料是否符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的計量資料以表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩相關分析GHD患兒眼部生物學參數(shù)與體格生長發(fā)育參數(shù)的相關性以及血清IGF-1水平與體格生長發(fā)育、眼部生物學參數(shù)的相關性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 兩組兒童體格生長發(fā)育參數(shù)的比較 研究組患兒身高、體重、BMI均小于對照組,生理年齡與骨齡差值大于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05);但兩組兒童骨齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。
表1 兩組兒童體格生長發(fā)育參數(shù)的比較
2.2 兩組兒童眼部生物學參數(shù)的比較 兩組兒童雙眼SE、AL、ACD、Km比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),見表2,因此本研究選取右眼進行統(tǒng)計分析。研究組患兒右眼AL小于對照組,Km大于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05);兩組患兒右眼SE、ACD比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),見表3。
表2 兩組兒童雙眼生物學參數(shù)的比較
表3 兩組兒童右眼生物學參數(shù)的比較
2.3 兩組兒童血清IGF-1水平的比較 研究組患兒血清 IGF-1水平為393.50(258.00,520.50)ng/ml,低于對照組的418.00(339.00,576.00)ng/ml,差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.365,P<0.05)。
2.4 GHD患兒眼部生物學參數(shù)與體格生長發(fā)育參數(shù)的相關性分析 Spearman秩相關分析顯示GHD患兒性別與Km呈正相關(P<0.05);年齡、身高、骨齡與SE、Km均呈負相關(均P<0.05),與AL、ACD均呈正相關(均P<0.05);體重與AL、ACD均呈正相關(均P<0.05),與Km呈負相關(P<0.05);BMI與AL、ACD均呈正相關(均P<0.05),見表4。
表4 GHD患兒眼部生物學參數(shù)與體格生長發(fā)育參數(shù)的相關性分析
2.5 GHD患兒血清IGF-1水平與體格生長發(fā)育、眼部生物學參數(shù)的相關性分析 Spearman秩相關分析顯示GHD患兒血清IGF-1水平與年齡、身高、體重、BMI、骨齡、AL、ACD均呈正相關(rs=0.646、0.709、0.634、0.401、0.708、0.349、0.291,均P<0.05),與SE呈負相關(rs=-0.223,P<0.05),與性別、Km均無相關性(rs=0.094、-0.084,均P>0.05)。
GHD是由于腺垂體合成和分泌生長激素部分或完全缺乏,或由于GH分子結構異常、受體異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病。在兒童生長發(fā)育階段,當GH缺乏時,可導致全身各系統(tǒng)發(fā)育不良,出現(xiàn)身材矮小、年生長速率緩慢、骨骼發(fā)育障礙等[7]。雖然本研究中GHD患兒與正常兒童骨齡比較差異無統(tǒng)計學意義,但GHD患兒生理年齡與骨齡差值大于正常兒童,也支持了這一觀點。
GH以內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌的方式作用于眼部,促進其生長發(fā)育,尤其是影響眼屈光系統(tǒng)的發(fā)育[8]。嬰兒出生后,屈光狀態(tài)以遠視占主導,眼軸進一步增長,屈光狀態(tài)向正視及近視發(fā)展[9]。既往有研究表明GHD患兒AL較短,更易形成遠視屈光狀態(tài),從而出現(xiàn)斜視、弱視、青光眼等并發(fā)癥[3]。與正常兒童相比,GHD患兒表現(xiàn)為AL縮短,Km增大,然而SE不具有明顯差異。Wei等[10]認為身高較高的人往往有更長的AL,更深的前房和更平坦的角膜,本研究發(fā)現(xiàn)兩組兒童ACD比較無明顯差異,但也有研究報道GHD患者較正常人群的ACD更淺[3],這需要更多的樣本量來進一步驗證。
既往研究報道眼部生物學特征的早期變化伴隨著兒童身體發(fā)育的過程[11]。GH缺乏患兒全身生長發(fā)育均落后于正常兒童,明確其體格生長發(fā)育與眼部生物學特征的相關性有助于及時預測和盡早干預GHD患兒眼部發(fā)育的異常。既往研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長,眼部逐漸生長發(fā)育,AL變長、ACD加深,SE趨于近視化[12],與本研究結果一致,而Km降低可能與隨著角膜直徑的增大,需要更平坦的角膜曲率來使光線聚焦在視網(wǎng)膜上成像有關。研究發(fā)現(xiàn)身高和AL發(fā)育之間存在共同的遺傳信號通路,且認為更高的兒童更容易出現(xiàn)AL增長和近視發(fā)生[13],Km隨著AL的增長而變小以維持眼部的正視狀態(tài)[14],本研究也論證了這一觀點。本研究還發(fā)現(xiàn)體重與AL、ACD均呈正相關,與Km呈負相關,與SE不具有相關性,而既往有研究報道體重更重的人AL更長,ACD更深,更容易出現(xiàn)近視[15],體重與屈光的相關性仍需要更多的研究來驗證。同樣,GHD患兒骨齡增長緩慢,導致體格生長發(fā)育不良,眼部發(fā)育情況也隨之遲緩。因此,機體可能存在共有的機制通路來調控身體和眼部的協(xié)同發(fā)育,具體需要將來進一步明確。
IGF-1水平可以反映內(nèi)源性GH的分泌狀態(tài),可以作為評價和篩選GHD的有效手段[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)GHD患兒IGF-1血清水平明顯低于正常兒童,這與既往研究相同[3]。IGF-1水平的表達受年齡因素影響較大,在兒童期呈S形曲線,4~5歲為低峰,高峰一般出現(xiàn)在13~15歲[18]。本研究GHD患兒年齡在6~14歲,研究顯示其血清IGF-1水平與年齡基本呈正相關,與上述研究結果相同。既往有研究表明特發(fā)性矮小癥患兒的身高和體重與IGF-1水平均呈正相關[19],且IGF-1水平的下降會抑制下丘腦對垂體GH的分泌作用[20],從而使兒童生長緩慢,因此低水平IGF-1的GHD患兒身高和體重水平偏低。本研究發(fā)現(xiàn)GHD患兒IGF-1水平與BMI呈正相關,這與王盼盼等[21]研究一致,但他們將GHD患兒按青春期狀態(tài)分層后發(fā)現(xiàn)IGF-1水平與BMI在青春期前呈正相關,而在青春期時呈負相關。本研究顯示性別與IGF-1水平無相關性,然而有研究報道雌激素對GH-IGF-1軸存在抑制作用,可降低IGF-1水平[22],提示性別對IGF-1水平可能存在影響。
研究發(fā)現(xiàn)人的角膜、脈絡膜和視網(wǎng)膜中均存在GH和生長激素受體,并認為GH的表達和釋放在眼部發(fā)揮重要作用[23]。有研究報道接受IGF-1治療的先天性GH不敏感患者的AL、ACD比未經(jīng)治療者更大,進一步支持了IGF-1對眼部生長的影響[24]。低IGF-1水平的GHD患兒角膜更陡,AL更短,ACD更淺[25],導致GHD患兒的遠視狀態(tài)。GH-IGF-1軸在眼部發(fā)育與正視化的生理過程中相互作用。本研究發(fā)現(xiàn)IGF-1水平越低,GHD患兒AL越短、ACD越淺,SE越趨于遠視,這與上述研究結果一致,而Km與IGF-1無明顯相關性,不能排除樣本量、測量誤差等因素的影響。
綜上所述,IGF-1水平與GHD患兒體格生長發(fā)育以及眼部發(fā)育情況密切相關,其檢測可作為篩查和診斷GHD患兒體格生長發(fā)育及眼部發(fā)育情況的重要指標,應盡早對GHD患兒完善相關檢查并及時給予治療,治療過程中同時應關注其眼部的發(fā)育,從而更有效提高GHD患兒的視覺質量。