駱泓波 鄭青青 沈雨 沈婷 董如亞 洪朝陽

生長激素（growth hormone,GH）是一種促進機體代謝和蛋白質合成以維持機體正常生長發(fā)育的肽類激素。GH通過與相應的GH受體結合，促進身體的發(fā)育；通過刺激軟骨細胞的分化，提高骨密度；通過刺激氨基酸攝入，促進脂質分解和蛋白質合成；通過促進胸腺細胞的分化成熟，刺激免疫系統(tǒng)[1]。生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency,GHD）是GH分泌減少或缺乏引起的生長發(fā)育障礙性疾病，是導致兒童身材矮小的重要原因[2]。胰島素生長因子-1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）是一種與胰島素結構和功能相似的多肽，可促進細胞生長、分化、成熟，同時介導GH對機體的促生長發(fā)育作用[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)IGF-1在維持視網(wǎng)膜和脈絡膜的結構和內(nèi)環(huán)境平衡方面發(fā)揮重要作用，是保證眼部正常發(fā)育的必要條件[4]。也有研究表明兒童生長發(fā)育主要受GH-IGF-1軸的調控，人體GH雖呈脈沖式分泌，但血清IGF-1水平相對穩(wěn)定[5-6]。本研究通過檢測GHD患兒身高、體重、BMI、骨齡等體格生長發(fā)育參數(shù)和等效球鏡度（spherical equivalent,SE）、眼軸長度（ocular axial length,AL）、前房深度（anterior chamber depth,ACD）、平均角膜曲率（average corneal curvature,Km）等眼部生物學參數(shù)及血清IGF-1水平，并與正常兒童進行比較，探討GHD患兒血清IGF-1水平與體格生長發(fā)育以及眼部發(fā)育的關系。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年7月至2021年7月在浙江省人民醫(yī)院兒科就診的GHD患兒80例作為研究組，其中男39例（48.75%），女41例（51.25%）；年齡6～14（10.35±2.08）歲。納入標準（參考中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組《矮身材兒童診治指南》）：（1）身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位數(shù)[減1.88個標準差]或減2個標準差以下；（2）年生長率＜5 cm/年（3歲至青春期前）；（3）勻稱性矮小、面容幼稚；（4）智力發(fā)育正常；（5）骨齡落后于實際年齡；（6）兩項GH藥物激發(fā)試驗GH峰值均＜10 μg/L；（7）IGF-1水平低于正常。排除標準：（1）既往有青光眼、先天性白內(nèi)障、角膜病變、眼外傷眼部疾病史或既往眼部手術史者；（2）早產(chǎn)兒；（3）既往患全身性疾病者（如心血管疾病、高血壓、甲狀腺相關疾病、肥胖癥、肝臟或腎臟疾病者和染色體異常等）；（4）無法定期隨訪兒童。選取同期在浙江省人民醫(yī)院行常規(guī)體格生長發(fā)育篩查的正常兒童69名作為對照組，其中男29名（42.03%），女40名（57.97%）；年齡5～13（9.83±2.04）歲。兩組兒童性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，所有納入兒童均自愿參加本研究并由其監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 體格生長發(fā)育參數(shù)的測量 生長發(fā)育參數(shù)包括性別、年齡、身高（m）、體重（kg）、BMI、骨齡及生理年齡與骨齡差值。身高為脫鞋后站立時頭頂至地面的高度，精確到0.01 m。體重為除去外衣和脫鞋后的稱重值，精確到0.01 kg。身高、體重由同一位醫(yī)師按標準流程進行測量（≥3次），取平均值，通過公式BMI=體重（kg）/身高（m）2，計算BMI值。通過拍攝兒童左手腕正位X線片測量骨齡，分析骨骺的形狀、大小及數(shù)量，參照《中國兒童骨齡評分法》評定骨齡。生理年齡與骨齡差值，即計算骨齡與生理年齡的差值。

1.2.2 眼部生物學參數(shù)的測量 納入兒童均至眼科門診接受眼科相關檢查，檢測指標包括雙眼SE、AL、ACD、Km。所有兒童行充分睫狀肌麻痹后使用全自動電腦驗光儀測量屈光度，重復3次后得到驗光結果，再使用綜合驗光儀進行矯正得到最終的球鏡度數(shù)、柱鏡度數(shù)及其軸位，計算SE=球鏡度數(shù)+1/2柱鏡度數(shù)。由同一位有經(jīng)驗的眼科醫(yī)師使用眼科光學生物測量儀（型號：IOL master，德國蔡司公司）測量AL、ACD、垂直角膜曲率（K1、K2）。所有測量至少重復3次以上，Km=（K1+K2）/2。

1.2.3 IGF-1水平的檢測 治療前采集所有納入兒童6:00～7:00空腹外周靜脈血2 ml，離心后取上清液，于-25℃低溫冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?。采用化學發(fā)光法檢測兒童血清IGF-1水平，操作步驟參照IGF-1測定試劑盒（L2KGF2，英國西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品有限公司）說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗判斷計量資料是否符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩相關分析GHD患兒眼部生物學參數(shù)與體格生長發(fā)育參數(shù)的相關性以及血清IGF-1水平與體格生長發(fā)育、眼部生物學參數(shù)的相關性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組兒童體格生長發(fā)育參數(shù)的比較 研究組患兒身高、體重、BMI均小于對照組，生理年齡與骨齡差值大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；但兩組兒童骨齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組兒童體格生長發(fā)育參數(shù)的比較

2.2 兩組兒童眼部生物學參數(shù)的比較 兩組兒童雙眼SE、AL、ACD、Km比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2，因此本研究選取右眼進行統(tǒng)計分析。研究組患兒右眼AL小于對照組，Km大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組患兒右眼SE、ACD比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。

表2 兩組兒童雙眼生物學參數(shù)的比較

表3 兩組兒童右眼生物學參數(shù)的比較

2.3 兩組兒童血清IGF-1水平的比較 研究組患兒血清 IGF-1水平為393.50（258.00，520.50）ng/ml，低于對照組的418.00（339.00，576.00）ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.365，P＜0.05）。

2.4 GHD患兒眼部生物學參數(shù)與體格生長發(fā)育參數(shù)的相關性分析 Spearman秩相關分析顯示GHD患兒性別與Km呈正相關（P＜0.05）；年齡、身高、骨齡與SE、Km均呈負相關（均P＜0.05），與AL、ACD均呈正相關（均P＜0.05）；體重與AL、ACD均呈正相關（均P＜0.05），與Km呈負相關（P＜0.05）；BMI與AL、ACD均呈正相關（均P＜0.05），見表4。

表4 GHD患兒眼部生物學參數(shù)與體格生長發(fā)育參數(shù)的相關性分析

2.5 GHD患兒血清IGF-1水平與體格生長發(fā)育、眼部生物學參數(shù)的相關性分析 Spearman秩相關分析顯示GHD患兒血清IGF-1水平與年齡、身高、體重、BMI、骨齡、AL、ACD均呈正相關（rs=0.646、0.709、0.634、0.401、0.708、0.349、0.291，均P＜0.05），與SE呈負相關（rs=-0.223，P＜0.05），與性別、Km均無相關性（rs=0.094、-0.084，均P＞0.05）。

3 討論

GHD是由于腺垂體合成和分泌生長激素部分或完全缺乏，或由于GH分子結構異常、受體異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病。在兒童生長發(fā)育階段，當GH缺乏時，可導致全身各系統(tǒng)發(fā)育不良，出現(xiàn)身材矮小、年生長速率緩慢、骨骼發(fā)育障礙等[7]。雖然本研究中GHD患兒與正常兒童骨齡比較差異無統(tǒng)計學意義，但GHD患兒生理年齡與骨齡差值大于正常兒童，也支持了這一觀點。

GH以內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌的方式作用于眼部，促進其生長發(fā)育，尤其是影響眼屈光系統(tǒng)的發(fā)育[8]。嬰兒出生后，屈光狀態(tài)以遠視占主導，眼軸進一步增長，屈光狀態(tài)向正視及近視發(fā)展[9]。既往有研究表明GHD患兒AL較短，更易形成遠視屈光狀態(tài)，從而出現(xiàn)斜視、弱視、青光眼等并發(fā)癥[3]。與正常兒童相比，GHD患兒表現(xiàn)為AL縮短，Km增大，然而SE不具有明顯差異。Wei等[10]認為身高較高的人往往有更長的AL，更深的前房和更平坦的角膜，本研究發(fā)現(xiàn)兩組兒童ACD比較無明顯差異，但也有研究報道GHD患者較正常人群的ACD更淺[3]，這需要更多的樣本量來進一步驗證。

既往研究報道眼部生物學特征的早期變化伴隨著兒童身體發(fā)育的過程[11]。GH缺乏患兒全身生長發(fā)育均落后于正常兒童，明確其體格生長發(fā)育與眼部生物學特征的相關性有助于及時預測和盡早干預GHD患兒眼部發(fā)育的異常。既往研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，眼部逐漸生長發(fā)育，AL變長、ACD加深，SE趨于近視化[12]，與本研究結果一致，而Km降低可能與隨著角膜直徑的增大，需要更平坦的角膜曲率來使光線聚焦在視網(wǎng)膜上成像有關。研究發(fā)現(xiàn)身高和AL發(fā)育之間存在共同的遺傳信號通路，且認為更高的兒童更容易出現(xiàn)AL增長和近視發(fā)生[13]，Km隨著AL的增長而變小以維持眼部的正視狀態(tài)[14]，本研究也論證了這一觀點。本研究還發(fā)現(xiàn)體重與AL、ACD均呈正相關，與Km呈負相關，與SE不具有相關性，而既往有研究報道體重更重的人AL更長，ACD更深，更容易出現(xiàn)近視[15]，體重與屈光的相關性仍需要更多的研究來驗證。同樣，GHD患兒骨齡增長緩慢，導致體格生長發(fā)育不良，眼部發(fā)育情況也隨之遲緩。因此，機體可能存在共有的機制通路來調控身體和眼部的協(xié)同發(fā)育，具體需要將來進一步明確。

IGF-1水平可以反映內(nèi)源性GH的分泌狀態(tài)，可以作為評價和篩選GHD的有效手段[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)GHD患兒IGF-1血清水平明顯低于正常兒童，這與既往研究相同[3]。IGF-1水平的表達受年齡因素影響較大，在兒童期呈S形曲線，4～5歲為低峰，高峰一般出現(xiàn)在13～15歲[18]。本研究GHD患兒年齡在6～14歲，研究顯示其血清IGF-1水平與年齡基本呈正相關，與上述研究結果相同。既往有研究表明特發(fā)性矮小癥患兒的身高和體重與IGF-1水平均呈正相關[19]，且IGF-1水平的下降會抑制下丘腦對垂體GH的分泌作用[20]，從而使兒童生長緩慢，因此低水平IGF-1的GHD患兒身高和體重水平偏低。本研究發(fā)現(xiàn)GHD患兒IGF-1水平與BMI呈正相關，這與王盼盼等[21]研究一致，但他們將GHD患兒按青春期狀態(tài)分層后發(fā)現(xiàn)IGF-1水平與BMI在青春期前呈正相關，而在青春期時呈負相關。本研究顯示性別與IGF-1水平無相關性，然而有研究報道雌激素對GH-IGF-1軸存在抑制作用，可降低IGF-1水平[22]，提示性別對IGF-1水平可能存在影響。

研究發(fā)現(xiàn)人的角膜、脈絡膜和視網(wǎng)膜中均存在GH和生長激素受體，并認為GH的表達和釋放在眼部發(fā)揮重要作用[23]。有研究報道接受IGF-1治療的先天性GH不敏感患者的AL、ACD比未經(jīng)治療者更大，進一步支持了IGF-1對眼部生長的影響[24]。低IGF-1水平的GHD患兒角膜更陡，AL更短，ACD更淺[25]，導致GHD患兒的遠視狀態(tài)。GH-IGF-1軸在眼部發(fā)育與正視化的生理過程中相互作用。本研究發(fā)現(xiàn)IGF-1水平越低，GHD患兒AL越短、ACD越淺，SE越趨于遠視，這與上述研究結果一致，而Km與IGF-1無明顯相關性，不能排除樣本量、測量誤差等因素的影響。

綜上所述，IGF-1水平與GHD患兒體格生長發(fā)育以及眼部發(fā)育情況密切相關，其檢測可作為篩查和診斷GHD患兒體格生長發(fā)育及眼部發(fā)育情況的重要指標，應盡早對GHD患兒完善相關檢查并及時給予治療，治療過程中同時應關注其眼部的發(fā)育，從而更有效提高GHD患兒的視覺質量。