趙 勇，張文華，王梓煒，李 晶

（山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030619）

失眠是指以頻繁而持續(xù)的入睡困難和/或睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙[1]。失眠是當(dāng)今社會的常見病證，多呈慢性病程，近半數(shù)嚴(yán)重失眠可持續(xù)10年以上，往往會損害患者的身心健康，嚴(yán)重影響人們的學(xué)習(xí)、工作和生活質(zhì)量[2]。失眠屬中醫(yī)“不寐”“不得眠”“不得臥”“目不瞑”等范疇，中醫(yī)藥辨證論治失眠，療效確切，不良反應(yīng)較小，臨床受到廣大患者的一致認(rèn)可。

李晶教授系第6批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，全國高等中醫(yī)藥院校教學(xué)名師，山西省名中醫(yī)。李晶教授醫(yī)術(shù)精湛，臨床經(jīng)驗豐富，發(fā)掘和繼承其學(xué)術(shù)內(nèi)涵對于失眠診療大有裨益。本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）對李晶教授診療的失眠醫(yī)案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，綜合歸納其失眠的組方用藥規(guī)律，并深入挖掘潛在的新方，以期為中醫(yī)藥臨床辨證診療失眠提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 處方來源 所有處方選自2019年10月至2020年10月山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院國醫(yī)堂門診李晶教授診治的病歷。

1.2 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。①存在以下癥狀之一:入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、睡眠質(zhì)量下降或日常睡眠晨醒后無恢復(fù)感。②在有條件睡眠且環(huán)境適合睡眠的情況下仍然出現(xiàn)上述癥狀。③患者主訴至少下述1種與睡眠相關(guān)的日間功能損害:A.疲勞或全身不適。B.注意力、注意維持能力或記憶力減退。C.學(xué)習(xí)、工作和/或社交能力下降。D.情緒波動或易激惹；E.日間思睡。F.興趣、精力減退。G.工作或駕駛過程中錯誤傾向增加。H.緊張、頭痛、頭暈，或與睡眠缺失有關(guān)的其他軀體癥狀。I.對睡眠過度關(guān)注。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病者。②存在其他各種類型的軀體疾病者，如皮膚瘙癢和慢性疼痛等。③近兩周服用過治療失眠的相關(guān)藥物，特別是抗抑郁藥、中樞興奮性藥物、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥、茶堿類藥、類固醇及酒精等。

1.5 處方錄入與核對 嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，將上述篩選出的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供）“方劑管理”模塊中，錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)審核數(shù)據(jù)，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析 通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）“統(tǒng)計報表”模塊中的“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘。①獲取數(shù)據(jù)。在平臺軟件的“方劑分析”模塊中按“自組方”檢索，系統(tǒng)將自動提取出治療失眠的處方。②頻次統(tǒng)計。在“組方分析”中選擇頻次統(tǒng)計，系統(tǒng)將所有處方中出現(xiàn)的藥物頻次進(jìn)行排序，頻次結(jié)果可導(dǎo)出至Excel文件中。③組方規(guī)律分析。將系統(tǒng)支持度（表示在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù)）設(shè)為115，置信度設(shè)置為0.9，按照藥物組合出現(xiàn)頻次從高到低的順序進(jìn)行排序，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析所得組方規(guī)律。④新方分析。先進(jìn)行聚類分析（核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類），在聚類分析前，選擇合適的相關(guān)度和懲罰度，再點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，得到新處方（基本算法是無監(jiān)督的熵層次的聚類），并實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 收集到126首李晶教授治療失眠的處方，共148味中藥，頻次＞30次的藥物有28味，藥物頻次由高到低排在前5位的依次是法半夏、炒柏子仁、炒酸棗仁、茯苓、甘草。見表1。

表1 126首中藥處方中高頻藥物統(tǒng)計結(jié)果

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究

2.2.1 藥物組合頻次分析 支持度設(shè)置為115，按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前5位分別是“炒酸棗仁，炒柏子仁”“法半夏，炒柏子仁”“法半夏，甘草”“法半夏，炒酸棗仁”“法半夏，炒酸棗仁，炒柏子仁”。見表2。

表2 126首中藥處方中支持度設(shè)置為115的藥物組合頻次表

2.2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 置信度設(shè)置為0.9，排名前5位的藥物組合依次為黃芩→法半夏；柴胡→法半夏；炒酸棗仁→炒柏子仁；黃芩，甘草→法半夏；黃芩，柴胡→法半夏。見表3。法半夏、炒酸棗仁、炒柏子仁、黃芩、柴胡、甘草、茯苓7種藥物關(guān)聯(lián)程度較高，網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖1。

表3 126首中藥處方中置信度設(shè)置為0.9的藥物組合頻次表

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律研究

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

根據(jù)本次治療失眠處方數(shù)量，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，經(jīng)驗判斷及對不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，最終設(shè)置相關(guān)度為10，懲罰度為5，進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.05以上的藥對列表。見表4。

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合分析

本研究以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度的設(shè)定，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～5味藥的核心藥物組合，見表5。核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

2.3.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到6個新處方，見表6。新處方藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。

表6 基于熵層次聚類的新處方

3 討論

李晶教授診療失眠辨證嚴(yán)謹(jǐn)，選藥精當(dāng)，常將養(yǎng)心安神和重鎮(zhèn)安神之品同用。本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）分析李晶教授治療失眠的辨治用藥規(guī)律。經(jīng)關(guān)聯(lián)算法分析，提煉出李晶教授治療失眠的常用藥物有法半夏、炒柏子仁、炒酸棗仁、茯苓、甘草、柴胡、黃芩、合歡花等。李晶教授治療失眠常用藥物組合為“炒酸棗仁，炒柏子仁”“法半夏，炒柏子仁”“法半夏，甘草”“法半夏，炒酸棗仁”“法半夏，炒酸棗仁，炒柏子仁”“法半夏，茯苓”等。其中，法半夏為李晶教授治療失眠的常用藥。半夏雖為化痰藥，然其治療失眠歷史悠久，古代文獻(xiàn)中就記載半夏有安神之功，正如《本經(jīng)疏證》言:“半夏使正氣自陽入陰，飲以半夏湯，陰陽既通，其臥立至，是也?！庇醒芯拷y(tǒng)計，自《黃帝內(nèi)經(jīng)》至1911年刊行的中醫(yī)文獻(xiàn)中失眠方劑共177首，組方藥物159味，半夏位列高頻藥第6位[4]?？梢?，半夏在古代文獻(xiàn)中常被用于治療失眠。李晶教授運(yùn)用半夏治療失眠時，主要取其降氣、化痰、散結(jié)的功效，且不單獨(dú)應(yīng)用，而以固定藥對或組方的形式用于治療失眠?，F(xiàn)代藥理研究亦顯示，半夏單味藥的催眠作用較弱或無，但可增強(qiáng)其他藥物的鎮(zhèn)靜、催眠作用，這與半夏以藥對或組方形式治療失眠的經(jīng)驗不謀而合[5]。炒柏子仁、炒酸棗仁可養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神、斂汗生津。柏子仁性平，不寒不燥，味甘而補(bǔ)，《本草綱目》載其可“養(yǎng)心氣，潤腎燥，安魂定，益智寧神”；酸棗仁是治療失眠的要藥，《名醫(yī)別錄》謂其:“主治煩心不得眠……補(bǔ)中，益肝氣，堅筋骨，助陰氣，令人肥健。”其味酸甘化陰可補(bǔ)陰納陽，助陰氣可補(bǔ)五臟。研究表明，酸棗仁中黃酮類成分具有鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮、抗抑郁、增強(qiáng)記憶力、保護(hù)腦神經(jīng)、抗氧化、提高免疫力等作用[6]。上述常用諸藥，皆具安神之功，李晶教授辨治失眠靈活選藥，巧妙應(yīng)用養(yǎng)心安神與重鎮(zhèn)安神之法，療效顯著。

李晶教授治療失眠的常用藥對為黃芩-法半夏、柴胡-法半夏等。黃芩苦寒重濁，入肝膽經(jīng)，清熱瀉火；法半夏燥濕化痰、降逆和胃，配合清熱藥物黃芩等治療膽虛痰熱上擾、虛煩不得眠；柴胡味苦辛，入肝、膽、三焦經(jīng)，既能疏肝利膽，又能暢達(dá)三焦氣機(jī)。黃芩、法半夏、柴胡合用取小柴胡湯之意，和解少陽，暢達(dá)三焦，泄肝膽郁熱，故李晶教授治療失眠少陽樞機(jī)不利者以小柴胡湯為主方。

在核心處方的基礎(chǔ)上，本研究通過熵層次聚類方法，挖掘出6個治療失眠的新處方，分別是陳皮-磁石-黃連-牡丹皮，淡豆豉-麥冬-北沙參-玄參-珍珠母，連翹-苦參-紫蘇-梔子；鉤藤-菊花-僵蠶-香附，鉤藤-桑葉-淫羊藿-天麻，薏苡仁-通草-炒苦杏仁-首烏藤-麩炒枳殼-川芎-遠(yuǎn)志-葛根-厚樸。然而，數(shù)據(jù)挖掘只是手段，研究挖掘的新方仍需通過中醫(yī)理論與臨床實(shí)踐分析方可作出全面的評價。本研究基于關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類研究客觀地呈現(xiàn)李晶教授辨治失眠的用藥及組方規(guī)律，對挖掘和傳承李晶教授治療失眠的經(jīng)驗有重要的參考意義。