嵇慧，周林玲，俞嵐，蔣偉

腦膜瘤是常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）分級系統(tǒng)，約80%腦膜瘤為良性［1］。腦膜瘤的組織學分級包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級，共15 個亞型，是預測早期腫瘤切除術(shù)后復發(fā)風險的主要依據(jù)［2-3］。目前，臨床上最常用的復發(fā)預測模型是基于WHO 分級的風險分層法，主要包括影像學特征、年齡和Simpson 切除分級等［4-5］，但是不同研究之間的結(jié)果存在一定差異，與納入患者的種族、樣本量、病情特征以及手術(shù)者經(jīng)驗等有關(guān)［6-7］。列線圖模型根據(jù)多因素Logistic 或者Cox 回歸分析篩選的主要危險因素進行定量賦值，通過可視化數(shù)據(jù)得出特定疾病的發(fā)生風險，具有較好的客觀性和準確性［8-9］?；诖耍狙芯繕?gòu)建了原發(fā)性腦膜瘤患者一期切除術(shù)后復發(fā)風險的列線圖預測模型并進行外部驗證。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2013 年2 月—2019 年2 月經(jīng)無錫市第三人民醫(yī)院病理確診的腦膜瘤患者328例作為建模組，另外收集2019 年5 月—2020 年5 月同樣方式確診的腦膜瘤患者62 例作為驗證組，對模型進行外部驗證。納入標準：（1）年齡＞18 歲。（2）符合腦膜瘤的病理診斷標準。（3）有手術(shù)切除指征，術(shù)后康復出院。（4）有完整的影像學（包括CT 和MRI）和病理資料。排除標準：（1）確診時腫瘤已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或無法根治性切除。（2）術(shù)前進行放化療。（3）術(shù)后不能常規(guī)進行放化療。（4）存在嚴重肝腎功能障礙、營養(yǎng)障礙性疾病等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 資料收集 收集患者的臨床、影像學和病理學資料，包括性別、年齡、術(shù)前Karnofsky評分（KPS）、腫瘤位置和最大直徑（MRI測量），外形是否規(guī)則、瘤周水腫帶大小、硬腦膜尾征大小、腫瘤鈣化、瘤周血管、基底部直徑、不均勻強化、腫瘤-皮質(zhì)界面（有標記的空隙、規(guī)則與不規(guī)則）、Simpson切除分級（Ⅰ、Ⅱ～Ⅳ）、病理分級（Ⅰ、Ⅱ～Ⅲ）、腦浸潤、Ki-67指數(shù)。其中，腫瘤外形規(guī)則定義為圓形或橢圓形，不規(guī)則包括梭形和其他形狀。瘤周水腫根據(jù)T2影像確定水腫指數(shù)（EI）即水腫體積（/水腫體積+腫瘤體積），在橫斷面像上測量最大垂直直徑，在冠狀面上測量水腫范圍，即顯示水腫的軸向圖像層數(shù)乘以切片厚度［11］。在T2影像上確定腫瘤-皮質(zhì)界面，以間隔＞1 mm 為有標記的空隙，規(guī)則邊界為超過50%的表面有明顯皮質(zhì)輪廓，不規(guī)則邊界為超過50%的腫瘤表面無明顯皮質(zhì)輪廓。瘤周血管定義為T2影像上顯示腫瘤周圍有空血管征象。根據(jù)T1加權(quán)像確定腫瘤不均勻增強，未觀察到腫瘤受累部位明顯的高信號。在T1加權(quán)像上測量腫瘤最大直徑、硬腦膜尾征大小和基底部直徑。根據(jù)所有患者測量值取中位數(shù)，將最大直徑、瘤周水腫、硬腦膜尾征大小、基底部直徑、Ki-67指數(shù)等連續(xù)型變量轉(zhuǎn)換成二分類變量。

1.3 隨訪 2組均根據(jù)術(shù)后隨訪1年是否復發(fā)分為復發(fā)組和未復發(fā)組。隨訪期間由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生和影像學專家綜合評估復發(fā)情況。腫瘤復發(fā)定義為切除腔內(nèi)形成新的腫瘤結(jié)節(jié)或者殘余腫瘤進展［10］。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。建模組危險因素分析采用多因素Logistic 回歸分析，向前逐步回歸法，入選標準0.05，剔除標準0.1。列線圖用R-studio 4.0.0軟件，采用rms程序包構(gòu)建預測模型，采用Bootstrap進行內(nèi)部驗證，采用受試者工作特征（ROC）曲線計算模型預測曲線下面積（AUC）評估模型的區(qū)分度。Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗評估模型的區(qū)分度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 建模組中復發(fā)與未復發(fā)患者臨床資料比較 建模組術(shù)后復發(fā)41例（12.5%）。與未復發(fā)組相比，復發(fā)組男性占比升高、術(shù)前KPS 降低、腫瘤最大直徑＞42 mm 比例增加，磁共振顯示腫瘤外形不規(guī)則、瘤周血管、不均勻強化、規(guī)則或不規(guī)則腫瘤-皮質(zhì)界面、腦浸潤增多，瘤周水腫（EI＞4）、腫瘤基底部直徑＞42 mm 比例增加，Simpson 切除分級Ⅱ～Ⅳ和病理分級Ⅱ～Ⅲ比例升高，Ki-67 指數(shù)≥5%比例升高（P＜0.05）。見表1。

2.2 術(shù)后復發(fā)的多因素Logistic 回歸分析 以不均勻強化（有=1，無=0）、腦浸潤（有=1，無=0）、Simpson切除分級（Ⅰ=0，Ⅱ～Ⅳ=1）、病理分級（Ⅰ=0，Ⅱ～Ⅲ=1）為自變量，以是否復發(fā)為因變量（復發(fā)=1，未復發(fā)=0）進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示不均勻強化、腦浸潤、高Simpson 切除分級和高病理分級是術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。見表2。

2.3 術(shù)后復發(fā)風險的列線圖預測模型建立及內(nèi)部驗證 根據(jù)建模組多因素Logistic 回歸分析得出4個獨立危險因素構(gòu)建術(shù)后復發(fā)風險的列線圖預測模型，見圖1。采用Bootstrap 法對列線圖進行內(nèi)部驗證，H-L 檢驗χ2=6.958，P=0.421，模型有良好的校準度；Calibration校準曲線顯示列線圖預測復發(fā)風險與實際發(fā)生風險之間具有良好的一致性，見圖2A。ROC 曲線顯示，AUC值為0.856（95%CI：0.767～0.901），預測模型有良好的區(qū)分度，見圖2B。

2.4 術(shù)后復發(fā)風險列線圖的外部驗證 驗證組62例共診斷復發(fā)9 例（14.5%），未復發(fā)53 例（85.5%）。與未復發(fā)組相比，復發(fā)組男性、不均勻強化、腦浸潤、Simpson 切除分級（Ⅱ～Ⅳ）和病理分級（Ⅱ～Ⅲ）明顯增多（P＜0.05），見表3。以驗證組人群對列線圖進行外部驗證，ROC 曲線AUC 值為0.833（95%CI：0.779～0.896），提示預測模型有良好的區(qū)分度，見圖3。

3 討論

早期手術(shù)根治性切除腫瘤仍然是原發(fā)性腦膜瘤的主要臨床治療方案，腫瘤病理分級是決定術(shù)后早期復發(fā)和生存預后的重要因素。但是，目前仍然沒有統(tǒng)一的準確性高的風險預測模型來指導臨床醫(yī)生術(shù)前篩選最佳的手術(shù)適應(yīng)證患者以及篩查術(shù)后復發(fā)的高風險人群，是影響術(shù)后總體療效以及患者總生存率的重要原因［12］。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦膜瘤切除術(shù)后的復發(fā)率為12.5%～14.5%，建模組與驗證組復發(fā)率相似。通過建模組中復發(fā)與未復發(fā)患者進行比較發(fā)現(xiàn)，復發(fā)組男性占比升高、術(shù)前KPS降低、腫瘤最大直徑＞42 mm比例增加，MRI 上顯示腫瘤不規(guī)則外形、瘤周血管、不均勻強化、規(guī)則或不規(guī)則腫瘤-皮質(zhì)界面、腦浸潤增多，瘤周水腫（EI＞4）、腫瘤基底部直徑＞42 mm比例增加，Simpson切除分級Ⅱ～Ⅳ和病理分級Ⅱ～Ⅲ比例升高，Ki-67指數(shù)≥5%比例升高。MRI技術(shù)是腦膜瘤術(shù)前診斷、臨床分期、制定手術(shù)方案以及評估術(shù)后復發(fā)風險的主要方法，對腦膜瘤有較高的敏感性和準確性［13-14］。MRI顯示的腦膜瘤不均勻強化與腫瘤術(shù)后復發(fā)密切相關(guān)，推測不均勻強化是腫瘤局部壞死和惡性程度較高導致［15-16］。多因素Logistic 回歸分析顯示，不均勻強化、腦浸潤、高Simpson切除分級和高病理分級是術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。WHO 組織學分級是評估腦膜瘤惡性程度以及復發(fā)風險的主要依據(jù)［17-18］。既往報道顯示，Ⅰ級復發(fā)率為7%～25%，Ⅱ級復發(fā)率為29%～59%，Ⅲ級復發(fā)率為60%～94%［19-20］。手術(shù)切除范圍以及根治程度也是影響術(shù)后腫瘤早期復發(fā)的重要原因［21-22］。目前臨床上醫(yī)生常用Simpson 切除分級和病理分級評估術(shù)后復發(fā)情況［23-24］。不均勻強化和腦浸潤是顱腦MRI的重要征象，其中腦浸潤可直接提示腦膜瘤的浸潤深度，側(cè)面反映了手術(shù)切除風險和難度，浸潤越深，手術(shù)切除越不徹底，復發(fā)風險也越高。不均勻強化是腦膜瘤差異性增生的結(jié)果，是MRI 反映腦膜瘤惡性程度的直接征象，具有較好的敏感性和特異性。最后，本研究分別采用內(nèi)部與外部驗證顯示，列線圖預測術(shù)后復發(fā)有較好的校準度和區(qū)分度，為臨床推廣應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。該模型有助于優(yōu)化高?；颊叩闹委煵呗院筒捎镁C合輔助治療，以降低復發(fā)率［25］。

Tab.1 Comparison of clinical data between relapsed patients and non-relapsed patients in the modeling group表1 建模組中復發(fā)與未復發(fā)患者的臨床資料比較

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of postoperative recurrence表2 術(shù)后復發(fā)的多因素Logistic回歸分析

Fig.1 The establishment of a nomogram risk model for predicting recurrence after meningioma resection圖1 預測腦膜瘤切除術(shù)后復發(fā)的列線圖風險模型的建立

Fig.2 Internal verification of nomogram圖2 列線圖的內(nèi)部驗證

Tab.3 Comparison of clinical data between recurrent patients and non-recurrent patients in the validation group表3 驗證組中復發(fā)與未復發(fā)患者的臨床資料比較［例（%）］

Fig.3 The ROC curve of external verification in the nomogram model圖3 列線圖外部驗證的ROC曲線

本研究的不足之處：（1）作為單中心、回顧性研究，盡管樣本量較大，但仍難以避免選擇性偏倚，影響結(jié)果的穩(wěn)定性。（2）雖然用了外部驗證對列線圖進行評價，但是數(shù)據(jù)仍然來源于同一個研究中心，可能影響結(jié)果的可靠性。（3）術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗也是影響腫瘤根治性以及復發(fā)風險的重要因素。今后，還需要進行多中心、更大樣本量的前瞻性病例對照研究對結(jié)果進行驗證。

綜上所述，原發(fā)性腦膜瘤患者一期切除術(shù)后仍有較高的復發(fā)風險，根據(jù)構(gòu)建列線圖預測模型能夠指導臨床醫(yī)生早期識別復發(fā)高風險患者并采取針對性干預策略，該模型具有較好的校準度和區(qū)分度，有較好的臨床推廣應(yīng)用價值。