劉逸翔，范文俊，丁振江，張英，史菲，劉靜怡，孫瓅賢

冠狀動脈性心臟病（coronary artery disease，CAD）是心血管疾病中最常見的疾病之一，由急性心肌缺血所引起的急危重癥是導致我國中老年人群死亡的主要原因［1］。CAD 是一種慢性炎癥性疾病，冠脈斑塊與血管壁的改變是其病理基礎，中性粒細胞、血小板、單核細胞和淋巴細胞等炎性細胞和免疫細胞與CAD的發(fā)病關系密切［2-3］。研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophils to lymphocyte ratio，NLR）［4］、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）［5］、單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR）［6］對CAD 具有診斷及預后預測價值。白細胞計數(shù)與平均血小板體積比值（white blood cell to mean platelet volume ratio，WMR）是反映全身炎癥及血小板活化狀態(tài)的良好標志物，WMR增高與急性冠脈綜合征患者、下肢動脈疾病患者的遠期不良預后有關［7-8］。單核細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）同樣可反映機體免疫反應及炎癥反應程度，MLR與CAD患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后主要不良心血管事件的發(fā)生有關［9］。目前，有關WMR、MLR 與CAD 關系的研究較少。本研究旨在探討新型炎性指標WMR、MLR及兩者聯(lián)合對CAD的輔助診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2018年12月于承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科住院，疑診CAD 并行冠狀動脈造影術(shù)（coronary angiography，CAG）的2 728 例患者為研究對象，根據(jù)CAG 結(jié)果分為CAD 組（1 884 例）與非CAD 組（844 例）。CAD診斷依據(jù)《2013年歐洲心臟病學會穩(wěn)定型冠心病診治指南》及《2017年歐洲心臟病學會急性ST段抬高型心肌梗死患者診治指南》，即冠狀動脈主干或其主要分支管腔狹窄≥50%。排除標準：合并主動脈夾層、縮窄性心包炎或肥厚型心肌病等其他嚴重心臟疾?。桓腥拘约膊?；結(jié)締組織病合并冠狀動脈血管炎；血液系統(tǒng)疾??；嚴重肝、腎功能障礙；惡性腫瘤。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 基線人口學特征：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)。經(jīng)典危險因素：吸煙史、高血壓病、2型糖尿病、血脂異常、缺血性腦卒中、CAD 家族史。輔助檢查結(jié)果：超聲心動圖、CAG。高血壓病依據(jù)《2010 年中國高血壓防治指南》診斷，即非同日3 次測量血壓，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，或既往確診為高血壓病。2 型糖尿病依據(jù)《2017 年中國2 型糖尿病防治指南》診斷，即典型糖尿病癥狀加任意時間靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，或既往確診為2 型糖尿病。血脂異常依據(jù)《2016 年中國成人血脂異常防治指南》診斷，即血清總膽固醇（TC）≥5.2 mmol/L 或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L 或三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L 或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≤1.0 mmol/L，或既往確診為血脂異常。缺血性腦卒中，既往確診為缺血性腦卒中或入院后確診，診斷依據(jù)《2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南》，急性局灶（全面）神經(jīng)功能缺損，影像學出現(xiàn)責任病灶或癥狀/體征持續(xù)24 h以上，且除外非血管性病因及腦出血。吸煙史依據(jù)1984年世界衛(wèi)生組織的標準，每日吸煙1支以上，持續(xù)1年以上。CAD家族史，患者父母及其他一級親屬曾確診為CAD。

1.2.2 實驗室檢查 患者入院后次日晨采取空腹外周靜脈血5 mL，全自動生化分析儀（貝克曼AU 5800）檢測TC、TG、HDL-C、LDL-C，全自動血細胞分析儀（希森美康XE-2100）檢測白細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、平均血小板體積（MPV）等，計算WMR、MLR。

1.2.3 冠脈狹窄程度評估 采用國際公認的Gensini 評分系統(tǒng)定量計算患者的冠脈病變狹窄程度［10］，對各支血管狹窄程度分別賦分，再乘以相應權(quán)重系數(shù)，各冠脈節(jié)段的分數(shù)總和即為Gensini評分。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。定量資料的正態(tài)性檢驗選擇Kolmogorov-Smirnov 檢驗，偏態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)與四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2組間比較選擇Mann-WhitneyU檢驗。偏態(tài)分布的計量資料相關性分析采用Spearman 秩相關。計數(shù)資料以例（%）表示，2 組間比較選擇χ2檢驗。用受試者工作特征（ROC）曲線確定指標的最佳診斷界值（Cut-off值）。二元Logistic回歸分析CAD的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較 與非CAD 組比較，CAD 組男性、年齡≥65歲、有吸煙史、高血壓病、2型糖尿病、血脂異常和缺血性腦卒中的比例較高，Gensini 評分、入院收縮壓、白細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、TC、LDL-C、WMR≥0.77 比例、MLR≥0.27 比例均升高，而淋巴細胞計數(shù)、HDL-C降低（均P＜0.05），見表1。

2.2 WMR、MLR診斷CAD的ROC曲線分析 WMR+MLR定義為WMR≥0.77且MLR≥0.27，相較于各單個指標，聯(lián)合診斷的曲線下面積（AUC）較大，效能較高，見表2、圖1。

2.3 多因素Logistic 回歸模型 以是否患CAD（是=1，否=0）為因變量，以年齡≥65 歲、吸煙史、高血壓病、2 型糖尿病、血脂異常、缺血性腦卒中、WMR≥0.77且MLR≥0.27為自變量（賦值方法均為是=1，否=0）。采用Forward 前進法擬合模型。Logistic 回歸分析顯示，除年齡≥65 歲、吸煙史、高血壓病、2 型糖尿病、血脂異常、缺血性腦卒中等CAD 經(jīng)典危險因素外，WMR≥0.77且MLR≥0.27亦為CAD患病的獨立危險因素（均P＜0.05），見表3。

Tab.1 Comparison of baseline characteristics between the CAD group and the non-CAD group表1 CAD組與非CAD組一般資料比較

Tab.2 The ROC curve analyse of WMR and MLR for diagnosing CAD表2 WMR與MLR診斷CAD的ROC曲線分析

Fig.1 The ROC curves of WMR,MLR and their combination in the diagnosis of CAD圖1 WMR、MLR及兩者聯(lián)合診斷CAD的ROC曲線

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of CAD risk factors表3 CAD危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 WMR、MLR 與Gensini 評分的關系 相關分析顯示，WMR、MLR與患者Gensini評分呈正相關（rs分別為0.244和0.220，均P＜0.01）。

3 討論

炎癥是CAD發(fā)生與發(fā)展的重要病理生理基礎，而白細胞滲出是炎癥反應的重要特征，大量的白細胞聚集可導致微小血管內(nèi)皮功能障礙、血液黏度增加，從而誘發(fā)和（或）加重心肌缺血［11］。Zhao 等［12-13］研究顯示，白細胞計數(shù)升高與CAD患者的遠期預后不良、冠脈病變嚴重程度關系密切。本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)，CAD 組患者白細胞計數(shù)水平高于非CAD 組，證實了白細胞升高與CAD 患病存在密切關系。血小板的體積大小是血小板活化狀態(tài)的主要決定因素，而MPV 是反映血小板活性的常用指標，活化后的血小板體積較大，可釋放更多的血栓素A2和白三烯，促進血小板進一步聚集，激活血栓形成的級聯(lián)反應，從而加重冠狀動脈內(nèi)血栓的形成［14］。既往研究發(fā)現(xiàn)，CAD 患者的MPV 水平較正常人群升高，且MPV 水平較高的急性冠脈綜合征患者病死率更高［15-16］。然而，本研究中，CAD 組與非CAD 組患者MPV 水平差異無統(tǒng)計學意義，其原因可能為：MPV水平已被證實與性別、年齡、人群差異、體質(zhì)量等有關［17］,而本研究為單中心小樣本研究，2 組性別差異有統(tǒng)計學意義，不排除與這些混雜因素有關；其次，患者的血脂代謝狀態(tài)、是否應用抗血小板聚集藥物等多種因素也可導致MPV水平的變化［18］。

WMR 由Dehghani 等［19］首次提出并認為其可同時反映機體全身炎癥狀態(tài)和血小板活化狀態(tài)。目前，有關WMR 對CAD 患者診斷和預后預測價值的研究鮮見。本研究發(fā)現(xiàn)，CAD 組患者WMR 水平較非CAD 組升高，且WMR 對CAD 的診斷預測價值優(yōu)于MLR。既往研究也發(fā)現(xiàn)，WMR升高為急性心肌梗死患者預后不良的獨立危險因素［20］。此外，Emre等［21］研究發(fā)現(xiàn)，WMR 水平升高的CAD 患者常伴有更為復雜及嚴重的冠脈病變。本研究結(jié)果亦顯示，WMR 與CAD 患者Gensini 評分呈正相關，再次證實WMR可以評估CAD的冠脈狹窄病變程度。

單核細胞可參與CAD 發(fā)病的多個病理生理過程，并與CAD患者的主要不良心血管事件有關。循環(huán)中的單核細胞黏附、浸潤于激活的血管內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生炎性細胞因子、蛋白水解酶和活性氧化物質(zhì)，從而在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂中起關鍵作用［22］。淋巴細胞在調(diào)節(jié)炎癥反應和動脈粥樣硬化斑塊形成的各個階段同樣起著重要作用，淋巴細胞減少可抑制機體免疫反應，加重斑塊負荷并導致急性斑塊破裂［5］。MLR 已被證實是CAD 患者預后不良的獨立危險因素［23］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，CAD 組較非CAD 組MLR 水平升高，且MLR 與CAD 患者Gensini評分呈正相關。其病理機制可能為升高的MLR 促進全身炎癥反應和氧化應激，加速泡沫細胞的形成和內(nèi)皮損傷，同時抑制免疫反應，促進冠狀動脈斑塊的形成，從而參與CAD 的發(fā)生和發(fā)展［24］。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，WMR及MLR同時升高為CAD患病的獨立危險因素，其對CAD的診斷預測價值（OR值）與臨床經(jīng)典危險因素（如吸煙史、2型糖尿?。┫嗨?。

綜上所述，WMR 及MLR 同時升高為CAD 的獨立危險因素，且WMR、MLR 與Gensini 評分呈正相關。另外，WMR、MLR 在臨床上易于檢測且價格低廉，有望成為輔助診斷CAD、評估冠狀動脈病變嚴重程度的新型標志物。