苗敏 王彩英 龐琳

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院兒科（北京 100015）

麻疹是由麻疹病毒感染所致的具有高度傳染性的急性出疹性呼吸道傳染病。麻疹疫苗的接種使麻疹發(fā)病率大幅度下降[1]。但近年來隨著麻疹疫苗的覆蓋率降低，麻疹發(fā)病例數(shù)有增高趨勢，麻疹流行正在卷土重來[2-4]。2019年歐洲、亞洲和太平洋地區(qū)經(jīng)歷了前所未有的麻疹疫情[5]。麻疹兒童多發(fā)[6-8]，全球每年麻疹死亡病例約十余萬[9]，大多數(shù)為＜5歲兒童[10-11]，目前麻疹仍是全球兒童病毒性疾病及死亡的重要原因。本研究對757 例麻疹病例進行回顧性分析，旨在加深對兒童麻疹臨床特點及不同年齡組臨床特征的認識，為麻疹的防控及臨床診治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2009年3月—2019年7月首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院兒科收住院的麻疹患兒的臨床資料。納入標準：①年齡0～14歲；②符合麻疹診斷標準[12]。排除標準：①出疹后4～28天內(nèi)檢測麻疹IgM抗體陰性，且無麻疹流行病學史；②發(fā)熱皮疹待查入院，確診為川崎病、風疹或EB 病毒感染等其他疾病者。

8月齡為我國麻疹疫苗初次免疫接種年齡，故按此分為＜8月齡組和≥8月齡組，比較兩組患兒的臨床特征。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 包括發(fā)病時間、性別、年齡、麻疹患兒接觸史、麻疹疫苗接種史、既往史、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、呼吸道病原檢測結果、治療與轉(zhuǎn)歸等。

1.2.2 麻疹診斷標準[12]臨床診斷病例：①體溫一般≥38 ℃。②病程第3～4天開始出現(xiàn)紅色斑丘疹，疹間皮膚正常；出疹順序一般自耳后、面部開始，自上而下向全身擴展，可累及黏膜；出疹時間一般持續(xù)3～5天。③有咳嗽、流涕、噴嚏等上呼吸道卡他癥狀，并有畏光、流淚、結膜炎癥狀。④在出疹前7～21天與麻疹確診患者有接觸史和/或有麻疹流行地區(qū)居住或旅行史，且未明確診斷為其他疾病；或起病早期（病程第2～3 天）口腔頰黏膜見到麻疹黏膜斑（Koplik斑）；或未采集標本進行實驗室檢測，且未明確診斷為其他疾病。實驗室確診病例：具備①②③且符合以下任何一項者，a）采血前8～56天內(nèi)未接種過含麻疹成分的減毒活疫苗，而出疹后28天內(nèi)血標本中麻疹IgM 陽性；b）咽拭子或尿液標本中麻疹病毒核酸陽性或分離到麻疹病毒；c）恢復期血標本麻疹IgG 抗體滴度比急性期有≥4 倍升高，或急性期抗體陰性而恢復期抗體陽轉(zhuǎn)。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計量資料以M（P25～P75）表示。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

符合麻疹診斷標準患兒765例，共8例被排除，其中符合排除標準第①項2例，第②項6例，最終納入757例患兒。男505例、女252例，男女比例2∶1；中位年齡為8.7（6.7～12.0）月，＜1歲543例（71.7%）；臨床診斷58例，實驗室診斷699例。＜8月齡組251例（33.2%），≥8月齡組506例（66.8%）。見表1。

表1 2009—2019年757例麻疹患兒年齡分布

2.2 患兒不同年份分布特點

2009—2019 年各年間收治的麻疹例數(shù)分別為72、306、28、9、55、138、83、41、12、5和8例，2010年、2014年麻疹例數(shù)較多；各月份均有病例發(fā)生，但存在明顯的季節(jié)性，3～5 月麻疹病例明顯增多。見圖1。

圖1 麻疹患兒757 例年份和月份分布

2.3 接觸史及麻疹疫苗接種史

757例患兒中，有明確麻疹患者接觸史者65例（8.6%），其中12例為新生兒接觸患麻疹的母親；接種過麻疹疫苗者104例（13.7%）。

2.4 臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥

757例患兒中，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱（99.5%）、皮疹（100.0%）最常見。中位發(fā)熱時間8.0（6.0～10.0）d，高熱（39.1～41℃）515例（68.0%）。發(fā)熱前1～5天、發(fā)熱同時及發(fā)熱后1～16天均可見出疹，皮疹首發(fā)部位為顏面者最多見（489例，64.6%），皮疹持續(xù)中位時間為8.0（6.3～10.0）d，典型皮疹622例（82.2%）。其他表現(xiàn)有咳嗽（72.0%）、Koplik 斑（58.4%）、眼分泌物（46.9%）、結膜充血（42.0%）、流涕（27.2%）、腹瀉（27.2%）等。

并發(fā)癥以肺炎（77.5%）最常見。合并肺氣漏16例（2.1%），其中氣胸+縱隔氣腫+皮下氣腫6 例，氣胸+皮下氣腫1例，縱隔氣腫+皮下氣腫3例，氣胸、縱隔氣腫、皮下氣腫分別為3例、2例、1例。中耳炎（0.5%）、扁桃體炎（0.8%）、喉梗阻（0.5%）、急性呼吸窘迫綜合征（1.3%）、腎功能不全（0.5%）等少見。見表2。

表2 不同月齡組麻疹患兒臨床特征及轉(zhuǎn)歸比較

2.5 呼吸道病原檢測結果

757例患兒中47例（6.2%）獲得痰培養(yǎng)結果，其中24例培養(yǎng)正常，23例培養(yǎng)檢出病原菌26株，分別為肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌各5 株，肺炎鏈球菌、鮑曼不動桿菌各3 株，大腸埃希菌、銅綠假單胞菌各2株，產(chǎn)酸克雷伯菌1株。

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸

根據(jù)病情給予保肝、營養(yǎng)心肌、丙種球蛋白及血漿輸注等對癥支持治療；中毒癥狀明顯者使用甲基潑尼松龍1～2 mg/(kg·d)至病情改善停用；合并細菌感染者予抗生素治療；心力衰竭者給予強心、利尿、擴血管；出現(xiàn)呼吸窘迫、嚴重低氧血癥時予霧化吸入、吸氧并及時轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護室（ICU）予呼吸支持治療。54 例患兒因并發(fā)重癥肺炎、不同程度的低氧血癥轉(zhuǎn)入ICU；34例（63.0%）予機械通氣治療，均需較高的初始壓力和吸入氧濃度，中位吸氣峰壓（PIP）為29.0（22.0～30.0）cmH2O，呼吸末正壓（PEEP）為7.0（5.0～8.0）cmH2O，吸入氧濃度（FiO2）為0.8（0.4～1.0），通氣時間為6.0（3.0～11.0）d。

757例患兒中，臨床治愈738例（97.5%），死亡19例（2.5%）。死亡患兒中，＜1歲14例（73.7%），≥1歲5例（26.3%）；16例（84.2%）未接種疫苗；8例（42.1%）有基礎疾病，為先天性心臟病、先天愚型合并先天性心臟病、先天愚型合并先天性心臟病和重度營養(yǎng)不良、重度營養(yǎng)不良、超早產(chǎn)兒合并支氣管肺發(fā)育不良、急性淋巴細胞白血病各1例，腦癱2例。死亡原因均為麻疹并發(fā)重癥肺炎、呼吸衰竭及心力衰竭，其中并發(fā)三度喉梗阻1例，氣胸+縱隔氣腫+皮下氣腫4例，氣胸2例，急性呼吸窘迫綜合征8例，休克6例，膿毒癥5例，腎功能不全4例，腦炎2例。

2.7 不同月齡組麻疹患兒主要臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸比較

＜8月齡組和≥8月齡組患兒均以男孩多見，性別差異（68.1%對66.0%）無統(tǒng)計學意義（χ2=0.34，P=0.568）。＜8 月齡組典型皮疹、咳嗽、呼吸困難、腹瀉、重型麻疹的發(fā)生率均較≥8 月齡組高，而高熱的發(fā)生率較≥8 月齡組低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

3 討論

自2010 年國內(nèi)開展麻疹疫苗補充免疫接種活動（supplementary immunization activities，SIA）以來，約100 萬兒童接種麻疹疫苗，麻疹發(fā)病率降低91.0%（2000年對2011年）[13]。2012年我國麻疹發(fā)病率（0.5/10萬）降至歷史新低，2013年麻疹再次流行，2013—2014年發(fā)病率由2.0/10萬升至3.9/10萬，2017—2018年麻疹病例、發(fā)病率均處于歷史最低水平，并在2019—2020年進一步下降[14-16]。麻疹有流行周期（2～5年），原因是易感人群的積累導致暴發(fā)流行，之后易感人群減少，發(fā)病水平下降。麻疹流行有季節(jié)性，常發(fā)生在溫帶氣候的冬末春初[9]，我國在麻疹疫苗廣泛接種后，發(fā)病高峰季節(jié)后移，高發(fā)季節(jié)在春夏[17]。本研究發(fā)現(xiàn)兒童麻疹病例呈現(xiàn)周期性波動的趨勢，多發(fā)于每年的3—5 月，基本符合國內(nèi)麻疹流行病學特點。

國內(nèi)外文獻報道兒童麻疹病例主要集中于＜1歲嬰兒[15,18-19]。一項研究顯示，嬰兒和年長兒童麻疹臨床表現(xiàn)存在差異，但咳嗽、鼻炎、結膜炎的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，嬰兒麻疹不典型表現(xiàn)常見，并發(fā)癥更多見，盡管兩者最常見的并發(fā)癥均是肺炎，但嬰兒的麻疹肺炎更重[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)年齡小是麻疹和麻疹相關并發(fā)癥的危險因素[21]。小嬰兒易患麻疹且并發(fā)癥更多，是因為其自身免疫系統(tǒng)不成熟，而來自母體的抗體半衰期為25～48 d，隨著嬰兒月齡增加，麻疹抗體滴度可迅速降至保護水平以下[22]，而部分嬰兒尚未達初次免疫接種的年齡。此外抗體水平受母親是否免疫接種或自然感染獲得免疫的影響，在兒童時期曾自然感染或接種疫苗的母親所生嬰兒在6月齡時麻疹抗體陽性率分別為5.0%和1.0%[23]。

本研究對象亦集中于＜1 歲嬰兒，隨著月齡增加，發(fā)病例數(shù)增多，符合麻疹保護抗體衰減規(guī)律。本研究患兒麻疹疫苗接種率低，未接種疫苗是感染麻疹的主要危險因素[24]，已接種疫苗者患病考慮可能是接種疫苗后未產(chǎn)生免疫應答或免疫失敗，或產(chǎn)生的抗體水平隨著時間推移而下降。不同年齡兩組患兒均以典型麻疹表現(xiàn)為主，主要癥狀有發(fā)熱、皮疹、咳嗽、結膜炎、流涕、腹瀉等，而＜8月齡組的典型皮疹、咳嗽、腹瀉更多見，考慮可能與該組患兒無麻疹疫苗保護，而體內(nèi)經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運的保護性抗體滴度低有關。并發(fā)癥累及多器官系統(tǒng)，兩組均以肺炎最常見，＜8 月齡組重型麻疹多見，病情較重，與文獻報道一致[19-21]。

麻疹病毒感染后機體免疫功能受抑制[25]，易繼發(fā)細菌或其他病原感染。文獻報道病原體以G-桿菌多見，如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌，而肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等G+球菌亦可見[21,26-27]。本研究患兒痰培養(yǎng)檢出病原菌有肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、肺炎鏈球菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、產(chǎn)酸克雷伯菌等，與文獻結果相似。本研究7.1%患兒因并發(fā)重癥肺炎、不同程度低氧血癥轉(zhuǎn)入ICU，治療上應注意針對少見病原菌，注意定植菌可能，需結合臨床表現(xiàn)、化驗及胸部影像學結果綜合評估，避免抗生素濫用，減少耐藥發(fā)生。

本研究大多數(shù)患兒臨床治愈，死亡病例多為＜1歲，尤其＜8月齡患兒，且在合并營養(yǎng)不良等基礎疾病時，死亡風險增加。有文獻報道營養(yǎng)不良與兒童麻疹死亡率獨立相關[21]。

本研究未達麻疹疫苗初種年齡的＜8 月齡患兒占有一定比例，其臨床表現(xiàn)典型，重型麻疹多見。＜8月齡小嬰兒無麻疹疫苗保護，如何有效保護該群體是當前麻疹防控工作亟需解決的問題。由于小嬰兒體內(nèi)胎傳麻疹抗體的存在及自身免疫系統(tǒng)的特點，麻疹疫苗接種年齡是疫苗有效性的重要決定因素。過早接種疫苗可中和嬰兒體內(nèi)的保護性抗體，使麻疹疫苗效力降低甚至接種失敗[28]。初次接種疫苗的年齡偏大可能提高人群的整體免疫力[29]。血清學研究表明11～12月齡首次接種疫苗的嬰兒，血清轉(zhuǎn)換率較高，但其抗體滴度低于15月齡時接種疫苗者[30]。但接種疫苗年齡偏晚，小嬰兒可能面臨感染麻疹病毒的風險。世界衛(wèi)生組織建議各國通過評估母體抗體滴度隨月齡增加的變化趨勢，及接種疫苗后效力高低等，建立循證醫(yī)學證據(jù)，以確定合適的疫苗初種年齡。當然，麻疹暴發(fā)流行時，權衡利弊后可提前至6月齡接種疫苗以保護小嬰兒[20]。我國麻疹疫苗免疫原性結果表明，在8月齡給予第一劑疫苗接種，血清抗體轉(zhuǎn)化充足[16]，針對＜8月齡嬰兒，可以通過對育齡期婦女加強接種麻疹疫苗，以提高其麻疹抗體水平，進而提高嬰兒胎傳麻疹抗體水平及持續(xù)時間，同時需積極開展適齡兒童麻疹疫苗接種工作，鼓勵兒童家庭成員接種疫苗，通過建立高水平的群體免疫來保護小嬰兒及未及時接種疫苗的易感人群。

全球麻疹病毒傳播的持續(xù)，意味著今后國內(nèi)可能出現(xiàn)散發(fā)病例或麻疹再流行，麻疹并不罕見，兒科醫(yī)師應了解兒童麻疹的臨床特征，配合預防接種門診及社區(qū)工作人員做好麻疹疫苗接種宣傳工作，預防麻疹暴發(fā)流行，以期降低麻疹發(fā)病率及病死率。