董曉艷 孟超越

上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院呼吸科（上海 200060）

兒童肺炎是5 歲以下兒童死亡的首要原因[1]。絕大部分兒童肺炎為社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP)，CAP中的重癥肺炎是造成兒童肺炎死亡和影響生命質(zhì)量重要原因。2019年Lancet發(fā)表的PERCH 研究[2]發(fā)現(xiàn)，5 歲以下非HIV感染的兒童重癥肺炎病原分析顯示病毒占61.4%，細(xì)菌占27.3%，其中呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)比例最大（31.1%）。國內(nèi)研究也顯示，兒童重癥CAP 病毒感染病原依次為RSV、副流感病毒3型(parainfluenza virus，PIV3)、人腺病毒(human adenoviruses，HAdV)、流感病毒(influenza virus，IV)A 和B 型[3]。這些研究都提示病毒感染在兒童社區(qū)獲得性肺炎中的重要性，特別是對兒童重癥CAP的影響不容忽視。2013年修訂版《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》[4]和2019年版《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范》[5]中強(qiáng)調(diào)如何認(rèn)識病毒性肺炎，如何合理規(guī)范診治問題，幫助廣大臨床醫(yī)師去熟悉和掌握病毒性肺炎診療。但盡管如此，臨床中仍有不少問題，需要我們思考和研究：如何早期識別、何種實驗室檢測手段更有優(yōu)勢、如何認(rèn)識混合感染和炎癥風(fēng)暴以及如何合理規(guī)范抗病毒治療等。這些問題中往往需要我們改變習(xí)慣性思維，更多的從經(jīng)驗性治療轉(zhuǎn)向針對病原的目標(biāo)治療，提高對病原早識別和早干預(yù)的能力，才能降低病毒性肺炎對兒童的危害。

1 年齡、季節(jié)、臨床表現(xiàn)和影像等多方結(jié)合提高病毒性肺炎的早識別率

呼吸道病毒是嬰幼兒乃至學(xué)齡前期CAP 的常見病原。常見的RSV、IV、PIV 和鼻病毒(human rhinovirus，HRV)、冠狀病毒(coronavirus，CoV)等為RNA病毒，HAdV和博卡病毒(bocavirus，BoV)屬于DNA 病毒。其中冠狀病毒包括比較常見的HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1，以及嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒 (MERS-CoV)和目前的全球疫情中新型冠狀病毒（COVID-19）是一種新型人類感染性β冠狀病毒[6]。

兒童CAP中4%～10%由HAdV感染引起[7]，多發(fā)于6月齡～5歲兒童，由于嬰幼兒免疫系統(tǒng)（尤其是體液免疫）發(fā)育相對不完善，易發(fā)生重癥腺病毒肺炎，以3型及7型多見[8-9]。重癥ADV肺炎患兒易出現(xiàn)以心肌損害、中毒性腦病、胃腸功能障礙為主的肺外并發(fā)癥[9]。而RSV感染較其他病毒感染月齡更小，出現(xiàn)喘息可能性更大，更易發(fā)生呼吸困難、呼吸衰竭及重癥下呼吸道感染[10]。各年齡段均易感IV，但大年齡兒童IV 感染全身癥狀明顯，易合并消化道癥狀；重癥IV肺炎多見心肌損害、肝功能損害、中毒性腦病、電解質(zhì)紊亂、多臟器功能衰竭、噬血細(xì)胞綜合征等肺外并發(fā)癥[11]。另外，目前流行的COVID-19 感染則以發(fā)熱、咳嗽為主要表現(xiàn)，輕型可無肺炎典型表現(xiàn)，少數(shù)患者在感染后可無明顯臨床癥狀[12-13]。近期全國和上海的新型冠狀病毒Omicron病毒株BA.2感染中，兒童感染者以輕型為主，伴有肺炎的普通型相對少。部分年幼兒還有急性喉炎的喉鳴、喘息癥狀，或伴有嘔吐、腹瀉的消化道癥狀。此外，國外報道更顯示兒童新冠病毒感染后，一旦重癥，易導(dǎo)致全身多系統(tǒng)炎癥綜合征(multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C)[14]，可出現(xiàn)類似川崎病、血管炎、腦炎等表現(xiàn)。這和兒童免疫功能發(fā)育尚不成熟有密切關(guān)系，且所有病毒感染導(dǎo)致的重癥肺炎都可能會誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生過強(qiáng)的免疫炎癥反應(yīng)，而出現(xiàn)一些細(xì)胞因子（IL-6、IL-8、IFN-γ等）過表達(dá)，導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴出現(xiàn)。2019年版《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范》[5]提出，應(yīng)根據(jù)年齡、發(fā)病季節(jié)、流行病學(xué)、臨床和影像學(xué)特點、病情嚴(yán)重度、有無基礎(chǔ)疾病以及實驗室檢查等綜合分析可能的病原。這為我們提供了肺炎早期經(jīng)驗性診治的依據(jù)；也提示了明確病原往往需要多方面綜合因素的分析。按照上述因素整合一些常見病毒感染的特征供參考（表1），以期能初步區(qū)分不同病原。

表1 常見病毒所致重癥社區(qū)獲得性肺炎的臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)

病毒感染導(dǎo)致CAP 的患兒多有喘息、氣促，可伴有發(fā)熱、咳嗽，查體可有濕啰音及呼氣相哮鳴音[5,15]。其中喘息是病毒性肺炎有別于細(xì)菌性肺炎的一大特征。影像的變化中相對其他類型的病毒性肺炎，人腺病毒肺炎影像上肺實變發(fā)生率高達(dá)40%，患兒胸部CT最常見的表現(xiàn)是磨玻璃影，影像學(xué)早期表現(xiàn)為以肺外帶為主的多發(fā)、小斑片影及間質(zhì)改變，進(jìn)而發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃影、浸潤影，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實變[12-13]。其他病毒性肺炎的影像則沒有特異性，可以出現(xiàn)雙肺受累肺實變，小斑片影及間質(zhì)改變、磨玻璃影等。

2 實驗檢測幫助病原早期識別

兒童CAP 診治中早期明確病原，離不開實驗室病原學(xué)檢測，可以使經(jīng)驗治療轉(zhuǎn)為針對病原的目標(biāo)治療。目前病原學(xué)診斷金標(biāo)準(zhǔn)還是病原培養(yǎng)，但是對培養(yǎng)的條件要求高，需要操作中避免污染；此外檢測結(jié)果等候時間長，不利于重癥肺炎診治中早期、快速的要求，容易錯失最佳的診療時機(jī)。另一方面?zhèn)鹘y(tǒng)的抗原、抗體檢測，也有其優(yōu)缺點（表2）。對于抗原免疫學(xué)檢測方法，檢測樣本多以呼吸道分泌物為主，包括了痰液和鼻咽/口咽、肺泡灌洗液等樣本，檢測結(jié)果準(zhǔn)確性與操作方法正確性、試劑盒的靈敏度、病毒載量有關(guān)?？贵w檢測中需注意機(jī)體對病原產(chǎn)生抗體的時間，比如IgM的出現(xiàn)需要5～7天，IgG抗體出現(xiàn)稍晚但持續(xù)時間長，有既往感染史，在后續(xù)恢復(fù)期里仍會被檢測出。所以抗原和抗體檢測無法滿足病原的早期明確。隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，核酸擴(kuò)增技術(shù)和宏基因組二代測序等，都提高了病原檢測的靈敏度和特異度。但由于操作技術(shù)和臨床影響等因素，進(jìn)行結(jié)果評估時需要謹(jǐn)慎，注意可能存在假陽性。目前廣泛使用的病原核酸rt-PCR檢測方法可對鼻咽或口咽樣本進(jìn)行檢測，提高了患兒配合度，但操作時要注意采樣手法和部位準(zhǔn)確性，否則影響結(jié)果判定。現(xiàn)已從單份樣本檢測單一病原體提升到同時檢測多病原的多重PCR檢測方法，大大降低了檢測成本和時間，也提高了患兒檢測的依從性。但需注意多重PCR檢測技術(shù)中，引物設(shè)計時需避免多個引物間的相互作用，否則將會影響結(jié)果準(zhǔn)確性[16]。此外，由于檢測的樣本多為呼吸道鼻咽或口咽拭子，會因為呼吸道存在病原攜帶、定植和感染后殘留的問題，而出現(xiàn)結(jié)果誤判。而且目前大多的PCR 檢測方法都是定性的判定，還沒有建立很好的定量標(biāo)準(zhǔn)，盡管目前有考慮以檢測中的Ct值作為相對定量評估，但仍沒有規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)。所以通過高靈敏度核酸PCR 檢測得到的結(jié)果，還是要和臨床、影像以及其他檢測手段結(jié)合一起評估，才能明確真正致病的病原。除此之外，對目前少見、復(fù)雜的病原微生物，還可以通過宏基因組二代測序等高通量的檢測手段來明確，但這種方法經(jīng)濟(jì)成本大，分析檢驗結(jié)果要求有更完整的數(shù)據(jù)庫和專業(yè)人員配備，所以目前不作為常規(guī)病原學(xué)檢測的首選方法[17]。

表2 病原微生物不同檢測方法比較

3 病毒性肺炎中多病原混合感染和炎癥風(fēng)暴

兒童重癥CAP 可由混合感染所致，年齡越小越易發(fā)生。嬰幼兒常見有病毒-細(xì)菌、病毒-病毒混合感染，年長兒多為細(xì)菌和非典型病原混合感染。2015年EPIC研究發(fā)現(xiàn)2 638例0～17歲兒童社區(qū)獲得性肺炎中，病原檢測發(fā)現(xiàn)超過1種以上病毒占66%，同時發(fā)現(xiàn)病毒和細(xì)菌混合的有7%[18]。這些兒童中住院初期24 小時內(nèi)，有兩種病毒混合感染(如RSV 與HAdV 混合感染與單獨HAdV 感染；以及IV 和RSV混合感染與單獨RSV 相比)，顯示了更高需氧要求。病毒-細(xì)菌合并感染的兒童則出現(xiàn)更嚴(yán)重細(xì)菌感染的臨床表現(xiàn)，有白細(xì)胞增多、胸片實變、肺腔積液、重癥監(jiān)護(hù)病房、需要機(jī)械通氣和住院時間增加的頻率更高[19]。發(fā)生混合感染往往是病情演變?yōu)橹匕Y的危險因素?；旌细腥景l(fā)病機(jī)制目前還不太清楚，特別是病毒與其他病原混合感染中是否以病毒感染對氣道黏膜破壞在先，而后繼發(fā)細(xì)菌感染的問題目前還存在爭論。另外也要注意，由于實驗技術(shù)水平的提升，特別是核酸檢測技術(shù)發(fā)展，呼吸道病原檢測的靈敏度明顯提高，而呼吸道又是病原定植/攜帶的常見場所，所以在考慮是否為多病原混合感染時，還要注意區(qū)分這些是同時發(fā)現(xiàn)還是真正的共感染。我們會更需要參考定量結(jié)果，包括病毒的載量和滴度，以及核酸檢測的Ct值進(jìn)一步明確。一旦明確多病原混合感染存在，機(jī)體往往會出現(xiàn)強(qiáng)烈的免疫炎性反應(yīng)，造成病情加重則更要引起我們重視。

病毒性肺炎，特別是重癥感染時，往往出現(xiàn)免疫功能異常，而導(dǎo)致細(xì)胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α等）過多分泌，引起炎癥風(fēng)暴。細(xì)胞因子在協(xié)調(diào)效應(yīng)細(xì)胞和調(diào)控炎癥信號，指導(dǎo)、放大和解決免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。細(xì)胞因子的半衰期很短，這通常會阻止它們在淋巴組織和炎癥部位以外產(chǎn)生作用，在消除病原體和避免強(qiáng)炎癥反應(yīng)中保持平衡。在過強(qiáng)炎癥反應(yīng)中，過多的細(xì)胞因子會在臨床上造成顯著的損害，而出現(xiàn)炎癥風(fēng)暴 (如膿毒癥、噬血細(xì)胞增多癥）[20]。這些情況在重癥HAdv、IV感染和COVID-19感染導(dǎo)致的MIS-C 中尤為明顯。其中有多條炎癥信號通路MAPK、NF-κB、JAK-STAT等參與其中，這也推動了針對炎癥信號通路的治療方案出現(xiàn)，包括了常規(guī)糖皮質(zhì)激素抗炎治療和新研發(fā)的IL-6受體阻滯劑、JAK抑制劑等臨床應(yīng)用[21]。有些已經(jīng)應(yīng)用于新冠病毒感染重癥和危重癥中，取得了良好療效。另外，實驗室檢查中鐵蛋白、LDH、D-二聚體的水平明顯升高，也提示機(jī)體過強(qiáng)炎癥反應(yīng)，預(yù)示病情向重癥演變，現(xiàn)已經(jīng)被認(rèn)為是重癥預(yù)警實驗室指標(biāo)[22]。

4 病毒性肺炎中抗病毒治療的困境

病毒性肺炎的治療一直是臨床醫(yī)師面臨的問題。病毒感染由于存在自限性，在輕癥時更多是對癥治療，而抗病毒藥物使用并不多。對于流感病毒，有神經(jīng)氨酸酶抑制劑（奧司他韋、帕拉米韋、扎那米韋），血凝素抑制劑（阿比多爾），以及目前病毒RNA 聚合酶抑制劑（瑪巴洛沙韋、法匹拉韋、匹莫地韋等）；此外，針對新冠病毒感染有研發(fā)的新型抗病毒藥物，其他病毒的抗病毒藥物則并不多。對單純RSV 感染國內(nèi)專家共識指出重癥時考慮的給予高流量氧，全身糖皮質(zhì)激素治療和霧化高滲鹽水治療不作為常規(guī)使用[23]。HAdV 感染抗病毒藥物是西多福韋，但腎毒性是該藥在兒童臨床使用的限制因素；當(dāng)出現(xiàn)重癥AdV 感染時可以給予丙種球蛋白支持和糖皮質(zhì)激素的抗炎治療[8]。目前新冠病毒感染疫情中，有不少抗病毒藥物處于研發(fā)和臨床研究中。抑制病毒復(fù)制作用的奈瑪特韋/利托那韋片（Paxlovid）在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[24]中被提到可應(yīng)用于青少年（12～17 歲，體質(zhì)量≥40 kg），但值得注意是用于發(fā)病5天以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險因素的患兒。而且目前兒童臨床使用數(shù)據(jù)相對太少，實際應(yīng)用還有待于進(jìn)一步研究。另外，病毒的高變異率，也影響藥物療效。所以對病毒感染來說，特別有高傳染性的病毒感染，目前的主要措施除了管理傳染源、切斷傳播途徑外，關(guān)鍵還是主動免疫（疫苗接種）和被動免疫（抗體治療），來保護(hù)兒童這一易感人群[8,23-24]。

5 結(jié)語

病毒作為5歲以下兒童重癥CAP其病原的主要病原，其中混合感染是兒童重癥CAP的危險因素，易導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)強(qiáng)烈免疫炎性反應(yīng)而引起病情加重。有效的病原實驗室檢測可有助于發(fā)現(xiàn)病原，但檢測技術(shù)的靈敏度和特異度，以及機(jī)體對病毒感染產(chǎn)生抗體的時間會影響到早期發(fā)現(xiàn)和結(jié)果判定準(zhǔn)確性。高靈敏度和特異度核酸PCR檢測有助于呼吸道病毒早期發(fā)現(xiàn)，但在結(jié)果分析上還應(yīng)根據(jù)不同年齡、發(fā)病季節(jié)、流行病學(xué)、臨床和影像表現(xiàn)特點謹(jǐn)慎評估結(jié)果，要區(qū)分病毒在呼吸道中的定植、攜帶、殘留的影響，以免誤導(dǎo)。輕癥病毒性感染往往有自限性，一旦有重癥表現(xiàn)可以針對不同病原，選擇相應(yīng)抗病毒藥物，由于針對性抗病毒藥物研發(fā)還存在不足，所以更多預(yù)防措施中疫苗接種，將會是病毒性肺炎防治中的關(guān)鍵。相信隨著對兒童病毒性肺炎臨床研究發(fā)展，及不斷深入的病原學(xué)研究，將會進(jìn)一步提高我們認(rèn)識和診治水平，更有效地降低病毒性肺炎重癥率和病死率。