李 貞，樸俊峰，李曉婷，王 寧，肖 雪，容維寧

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是一種由糖尿病引起的眼部疾病，已成為工作年齡人群中首位致盲性眼病[1-3]。隨著糖尿病患者預(yù)期壽命的增加，DR的患病率在增加。由于其早期通常無(wú)任何臨床癥狀，患者往往不能及時(shí)就診，因此很多患者錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)而導(dǎo)致終身失明。追蹤DR進(jìn)展的最重要和最有效的方法是DR篩查，它能夠幫助專業(yè)人員識(shí)別DR的早期特征，治療和預(yù)防疾病的進(jìn)展，防止患者視力進(jìn)一步下降[4]。目前超過(guò)85%的糖尿病患者日常就診于縣級(jí)及以下的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，但是DR的診療措施以及適宜的技術(shù)卻在三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施。因此，探索一種簡(jiǎn)單方便、快捷高效且社會(huì)效益較高的DR篩查策略已經(jīng)成為廣大眼科醫(yī)師追求的目標(biāo)。實(shí)踐證明，用常規(guī)方法難以解決的一些民生問(wèn)題，利用現(xiàn)代科技手段往往可以另辟蹊徑，迎刃而解。近年來(lái)，隨著人工智能(artificial intelligence，AI)理論以及技術(shù)的進(jìn)步，AI協(xié)助疾病診斷也成為現(xiàn)實(shí)，以深度學(xué)習(xí)為基礎(chǔ)的DR智能篩查輔助系統(tǒng)可以達(dá)到較高的特異性和敏感性[5-7]。AI可以解決DR最關(guān)鍵的早期診斷能力資源不足問(wèn)題，并使得利用互聯(lián)網(wǎng)將診斷技術(shù)下沉到基層醫(yī)院、社區(qū)和貧困地區(qū)成為可能。目前，已有國(guó)內(nèi)發(fā)達(dá)地區(qū)利用AI輔助DR篩查的成功經(jīng)驗(yàn)，但該技術(shù)的應(yīng)用在我區(qū)醫(yī)療領(lǐng)域尚屬空白。本研究在寧夏地區(qū)首次采用AI篩查系統(tǒng)對(duì)社區(qū)DR患者進(jìn)行診斷與分期，并與人工分析進(jìn)行比較，驗(yàn)證兩種方式的一致性，以期為糖尿病患者眼底病變?cè)\斷和分期提供更為快捷有效的手段，為寧夏地區(qū)社區(qū)及基層醫(yī)院DR遠(yuǎn)程篩查的開展奠定基礎(chǔ)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象納入2020-07/2021-07在寧夏回族自治區(qū)銀川市寧華路豐友社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和朔方路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心進(jìn)行DR篩查的糖尿病患者1 358例2 716眼，排除因屈光介質(zhì)混濁AI無(wú)法識(shí)別的9眼，最終納入2 707眼的眼底彩照，其中男601例(44.22%)，女757例(55.78%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在30歲以上的2型糖尿病患者；(2)未行除白內(nèi)障手術(shù)以外眼部手術(shù)者；(3)較好依從性，可配合每6mo 1次、病情需要時(shí)每1～3mo 1次眼底檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)屈光間質(zhì)明顯混濁：重度角膜炎、角膜白斑、重度白內(nèi)障無(wú)法窺及眼底者；(2)患有視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑變性以及嚴(yán)重高血壓性視網(wǎng)膜病變等患者；(3)患有全身嚴(yán)重疾病者。本研究方案嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》，所有研究對(duì)象均自愿參加并簽署由寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書。

1.2方法

1.2.1圖像選取和質(zhì)量要求所有入組患者均采用CR-2免散瞳眼底照相機(jī)以黃斑和視盤為中心分別拍攝兩張45°眼底彩色照片。照片質(zhì)量要求：(1)拍攝位置要求：黃斑中心凹及視盤中心距離圖像中心<1PD。(2)清晰度要求：圖像清晰可見。(3)可讀范圍要求：可讀范圍為整個(gè)眼底圖像。(4)整體質(zhì)量可信度評(píng)估：對(duì)于同一只眼2張圖像的拍攝位置、清晰程度、可讀范圍均進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，三項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)標(biāo)判定為可信度良好。

1.2.2人工分析根據(jù)患者的眼底彩色照相，由寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院寧夏眼科醫(yī)院具有豐富眼底病診治經(jīng)驗(yàn)的2名主任醫(yī)師和1名高年資眼底影像技師進(jìn)行DR診斷和分期。若三人診斷和分期相同則以該診斷為最終診斷，若存在分歧則需至少2位眼科權(quán)威專家討論最終得出診斷。

1.2.3AI分析采用Eye Wisdom AI眼病輔助篩查和診斷系統(tǒng)對(duì)DR進(jìn)行診斷和分期。具體步驟如下：首先獲取患者眼底圖像，其次利用與眼底照相機(jī)DICOM接口連接的Image Hub盒子(內(nèi)置4G網(wǎng)絡(luò))將眼底圖像上傳至AI眼病輔助篩查和診斷系統(tǒng)進(jìn)行分析，最后將分析結(jié)果返回電腦終端。

1.2.4各指標(biāo)計(jì)算公式靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/(真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù))×100%，特異度=真陰性例數(shù)/(真陰性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù))×100%，漏診率=假陰性例數(shù)/(假陰性例數(shù)+真陽(yáng)性例數(shù))×100%，誤診率=假陽(yáng)性例數(shù)/(假陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù))×100%。

1.2.5診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2003年[8]國(guó)際DR分期標(biāo)準(zhǔn)，AI組和人工分析組將DR分為無(wú)明顯DR、輕度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)、中度NPDR、重度NPDR和PDR。其中，輕度NPDR：僅有微動(dòng)脈瘤。中度NPDR：有微動(dòng)脈瘤，還存在輕于重度NPDR的表現(xiàn)。重度NPDR：有以下任何一個(gè)表現(xiàn)，但尚無(wú)增生性DR：(1)4個(gè)象限中所有象限均有多于20處視網(wǎng)膜內(nèi)出血；(2)大于2個(gè)象限有靜脈串珠樣改變；(3)一個(gè)象限以上有顯著的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常(IRMA)。PDR：出現(xiàn)以下一種或多種體征：新生血管形成，玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)人工分析組和AI分析組的結(jié)果進(jìn)行Kappa一致性檢驗(yàn)，判斷標(biāo)準(zhǔn)：0.0≤κ<0.2為一致性很差；0.2≤κ<0.4為一致性較差；0.4≤κ<0.6為一致性中等；0.6≤κ<1.0為一致性較好。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基本情況本研究最終納入研究糖尿病患者1 358例2 707眼?；颊咂骄挲g65±12.5歲，視力<0.05占51眼，0.05～0.3占372眼，>0.3占2 284眼。糖尿病病程<5a占26.3%，5～<10a占52.8%，10～20a占20.9%。

2.2AI檢測(cè)范圍本研究所采用的Eye Wisdom AI眼病輔助篩查和診斷系統(tǒng)可檢測(cè)的病灶包括微血管瘤、出血、硬性滲出、棉絨斑、IRMA、靜脈血管串珠樣改變、新生血管、增生膜以及激光斑等，見圖1、2。

圖1 AIDR篩查系統(tǒng)分析模塊。

2.3是否DR以及DR分期的檢測(cè)患者2 707眼AI組與人工分析組診斷結(jié)果見表1。與人工分析組相比，AI組檢測(cè)有無(wú)DR的靈敏度為91.84%，特異度為99.06%，漏診率為8.16%，誤診率為0.94%，Kappa值為0.817(P<0.001)?；颊? 707眼均納入DR分期檢測(cè)，兩組診斷結(jié)果見表2。與人工分析組相比，AI組檢測(cè)無(wú)DR的靈敏度為99.06%，特異度為91.84%；輕度NPDR的靈敏度為85.36%，特異度為98.52%；中度NPDR的靈敏度為81.53%，特異度為98.55%；重度NRDR的靈敏度為70%，特異度為99.51%；PDR的靈敏度為86.67%，特異度為99.63%。Kappa檢驗(yàn)結(jié)果顯示，人工分析和AI分析診斷一致性較好(κ=0.878，P<0.01)。

表1 AI組與人工分析組有無(wú)DR的診斷統(tǒng)計(jì) 眼

表2 AI組與人工分析組診斷DR分期的統(tǒng)計(jì) 眼

3討論

據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)報(bào)告，中國(guó)目前有1.139億成人糖尿病患者，約占全球糖尿病患者總數(shù)的24%[9]。而在糖尿病患者中大約有1/3患有DR。糖尿病視網(wǎng)膜病變研究組和糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙诜乐窝芯拷M的研究結(jié)果顯示，當(dāng)采取有效的治療措施后，90%DR患者可避免嚴(yán)重的視力下降，其致盲率可從50%下降到5%以內(nèi)[10-12]。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組就糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)布了臨床診療指南，強(qiáng)調(diào)了早篩查、早發(fā)現(xiàn)、定期隨訪、適時(shí)轉(zhuǎn)診、及時(shí)干預(yù)可以明顯降低糖尿病患者的致盲率。

目前，銀川市各社區(qū)醫(yī)院已建立了轄區(qū)糖尿病患者的管理檔案，每年對(duì)糖尿病患者的血糖、血壓和血脂進(jìn)行監(jiān)測(cè)和記錄，但由于技術(shù)和設(shè)備的缺乏，各社區(qū)醫(yī)院對(duì)于DR的篩查目前還停留在空白階段。社區(qū)篩查是DR整體防治的首要步驟，傳統(tǒng)的DR篩查方法包括直接/間接檢眼鏡檢查、眼底彩色照相、眼底熒光血管造影(FFA)等，眼底彩色照相是一種操作方便且簡(jiǎn)單的DR篩查手段，可篩查出絕大多數(shù)具有臨床意義的DR[13-14]。然而近年來(lái)隨著糖尿病人群的增多和眼科專業(yè)醫(yī)師的缺乏，傳統(tǒng)觀念上的DR篩查方法已不能有效地應(yīng)對(duì)DR患病率和致盲率持續(xù)增高的雙重挑戰(zhàn)[15]。探索一種簡(jiǎn)單、方便、高效、快捷且社會(huì)效益較高的DR篩查策略迫在眉睫。以深度學(xué)習(xí)為基礎(chǔ)的AI作為一種有前景的替代方法已出現(xiàn)在多種疾病的醫(yī)療診斷中，包括DR。AI可以提供即時(shí)DR診斷，并大大減輕醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)[16-17]。來(lái)自瑞典的數(shù)據(jù)顯示，位于Stockholm市綜合篩查項(xiàng)目在15a間使每年人口DR致盲的發(fā)生率從3/10萬(wàn)下降至0.2/10萬(wàn)[18]。英國(guó)Newcastle upon Type地區(qū)的數(shù)據(jù)也表明了綜合篩查項(xiàng)目使DR致盲率明顯下降[19]。

在我國(guó)，對(duì)基于19 900張眼底圖像的深度學(xué)習(xí)模型用于篩查DR的性能進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示其敏感性為97%，特異性為91%[20]；2018年黎曉新教授等在北京市德勝社區(qū)開展了DR遠(yuǎn)程篩查，研究表明DR遠(yuǎn)程篩查系統(tǒng)與傳統(tǒng)擴(kuò)瞳眼底檢查的結(jié)果一致性較好[21]。而在我國(guó)新疆地區(qū)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與人工篩查相比，AI在轉(zhuǎn)診DR篩查中具有相同的特異性(100%)和更高的敏感性(100%vs79.1%)[22]。本研究中，AI組靈敏度和特異度均大于90%，而AI組檢測(cè)無(wú)DR的靈敏度可高達(dá)99.06%，特異度為91.84%；輕度NPDR和中度NPDR的靈敏度大于80%，重度NRDR的靈敏度為70%，PDR的靈敏度為86.67%，而對(duì)不同分期DR檢測(cè)的特異度均大于99%。研究顯示，AI在DR分級(jí)方面與眼科醫(yī)生具有較好的一致性，對(duì)于轉(zhuǎn)診DR和社區(qū)內(nèi)DR的診斷具有較高的特異性和敏感性，這也與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相一致。且與傳統(tǒng)的篩查方案相比，AI篩查可以解決幾個(gè)難題：包括評(píng)估人員的可用性、長(zhǎng)期篩查的可持續(xù)性以及對(duì)DR篩查和監(jiān)測(cè)日益增長(zhǎng)的需求。

圖2 AIDR篩查系統(tǒng)診斷模塊 A：右眼；B：左眼。右眼：疑似出血或者微血管瘤。左眼：出血點(diǎn)總面積0.771mm2。滲出總面積0.316mm2。硬性滲出、微血管瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、棉絨斑。初步印象：右眼：輕度NPDR，建議每年復(fù)查1次。左眼：中度NPDR，建議每3～6mo復(fù)查一次或眼底病科醫(yī)生就診。

本研究發(fā)現(xiàn)，雖然AI與人工分析呈高度一致性，但仍然有部分診斷存在差異，分析其主要原因有：(1)AI顯示病灶為點(diǎn)狀滲出及出血，而經(jīng)人工分析后為正常；(2)AI顯示玻璃膜疣，而經(jīng)人工分析后病灶為硬性滲出；(3)玻璃體腔積血以及視網(wǎng)膜增殖膜可掩蓋患者其他的DR眼底表現(xiàn)；(4)部分患者屈光間質(zhì)混濁也亦可影響閱片質(zhì)量，進(jìn)而導(dǎo)致AI分析欠準(zhǔn)確。而隨著AI技術(shù)的不斷進(jìn)步，通過(guò)積累更多的影像數(shù)據(jù)和診斷數(shù)據(jù)來(lái)不斷地進(jìn)行深度學(xué)習(xí)訓(xùn)練，從而提高診斷的準(zhǔn)確率，降低誤診的概率。而在研究過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)，除了定期進(jìn)行DR篩查外，加強(qiáng)糖尿病健康管理和教育，提高患者對(duì)于DR的認(rèn)知度，建立DR患者良好的隨訪依從性對(duì)于防治DR同樣具有重要的意義。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)免散瞳眼底照相聯(lián)合AI眼病篩查系統(tǒng)應(yīng)用于社區(qū)糖尿病患者的DR篩查具有良好的靈敏性和特異性，特別是在我國(guó)當(dāng)前糖尿病患者群體龐大、患者生存周期延長(zhǎng)、DR患者前往?？漆t(yī)院定期隨訪困難和基層醫(yī)院專業(yè)眼科人才匱乏的大環(huán)境下，利用AI篩查系統(tǒng)可有效提高社區(qū)糖尿病患者的DR檢出率，實(shí)現(xiàn)DR的早期診斷，早期治療，推動(dòng)DR防控體系的建立，將DR防治關(guān)口前移，從而顯著降低DR致盲率。