蔣正軒，桂衍超，管一鳴，倪沁雨，陶黎明

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)及視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞，是常見的威脅視力的視網(wǎng)膜血管疾病，其主要危險因素為高血壓、動脈硬化和糖尿病等[1-2]。黃斑水腫(ME)是導致CRVO患者中心視力喪失的主要并發(fā)癥，其由血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)導致血-視網(wǎng)膜屏障破壞所致。目前抗VEGF藥物廣泛用于眼病治療，臨床研究和Meta分析的結(jié)果支持其用于CRVO的一線治療[3-4]。然而，CRVO患者可能會出現(xiàn)ME復發(fā)，且部分患者在接受治療后效果較差[5]。在抗VEGF藥物獲批前，視網(wǎng)膜激光光凝是CRVO繼發(fā)ME(CRVO-ME)的標準治療方法。本研究主要分析光學相干斷層掃描(OCT)成像參數(shù)與CRVO-ME預后的相關性，比較雷珠單抗聯(lián)合激光光凝術與單純雷珠單抗治療CRVO-ME的臨床療效及安全性。

1對象和方法

1.1對象選取2020-01/12我院眼科收治的CRVO-ME患者。納入標準：(1)經(jīng)裂隙燈顯微鏡、眼底照相、眼底血管熒光造影(FFA)和OCT檢查并確診為缺血型CRVO-ME的患者；(2)初次發(fā)病且病程≤3mo。排除標準：(1)其他引起ME的眼部血管疾病(如視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、高血壓視網(wǎng)膜病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變)；(2)既往接受過視網(wǎng)膜激光光凝或抗VEGF藥物治療；(3)存在可能影響視力的其他眼部疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者及其家屬對治療方案知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1眼科檢查患者在治療前、治療后1、3、6、12mo進行標準眼科檢查。檢查包括測量最佳矯正視力(BCVA)、眼壓(IOP)、裂隙燈生物顯微鏡、間接檢眼鏡、彩色眼底攝影、SD-OCT及FFA。BCVA采用國際標準視力表測量LogMAR值進行統(tǒng)計分析。兩組經(jīng)驗豐富的副主任醫(yī)師對SD-OCT圖像中的ME、黃斑中心凹厚度(CMT)、視網(wǎng)膜外層的形態(tài)學特征進行評估和分析。視網(wǎng)膜外層的檢查指標包括外界膜(external limiting membrane, ELM)、橢圓體帶(ellipsoid zone, EZ)、視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium, RPE)。將ELM、EZ、RPE的狀態(tài)分為完整和斷裂狀態(tài)。完整的ELM、EZ、RPE定義為一條連續(xù)的強反射線，當強反射線連續(xù)性缺失或不規(guī)則時，ELM、EZ、RPE被定義為斷裂。

1.2.2治療方法按照其接受臨床治療的方式分為A、B兩組。A組患者采用雷珠單抗聯(lián)合激光光凝術治療，B組患者采用單純雷珠單抗治療。采用“3+PRN”方案進行雷珠單抗治療，即每個月進行一次玻璃體腔藥物注射，連續(xù)注射3mo，隨后定期復查，如果出現(xiàn)以下情況，需再次進行玻璃體腔藥物注射治療：(1)出現(xiàn)新的或持續(xù)的囊性視網(wǎng)膜改變、視網(wǎng)膜下液或神經(jīng)上皮脫離；(2)CMT增加>50μm；(3)存在新的黃斑出血、阻塞或視網(wǎng)膜新生血管。視網(wǎng)膜激光光凝術通常在雷珠單抗注射2wk后進行，或者推遲到致密的黃斑出血及嚴重的視網(wǎng)膜水腫減輕，激光的波長為532nm，光斑能量為200～300mW，曝光時間0.2～0.3s，光斑直徑為100～200μm，形成Ⅱ～Ⅲ級光斑，光斑的間隔為1個光斑直徑。

1.2.3觀察指標患者從治療前到治療后12mo內(nèi)各個隨訪時間點BCVA(LogMAR)、CMT、眼壓、平均藥物注射次數(shù)以及術后并發(fā)癥。治療前到治療后12mo內(nèi)各個隨訪時間點外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的變化。依據(jù)SD-OCT圖像通過“SAVE”評分來評估療效[6-7]，“S”為視網(wǎng)膜下液(評分：有=1分，無=0分)；“A”為視網(wǎng)膜增厚的區(qū)域(評分：大于1個視盤直徑=1分，小于1個視盤直徑=0分)；“V”為玻璃體-視網(wǎng)膜異常，即玻璃體視網(wǎng)膜牽引、萎縮或牽拉性黃斑裂孔(評分：有=1分，無=0分)；“E”為病因(評分：局灶性滲漏=0分，非局灶性滲漏=1分)。

2結(jié)果

2.1一般資料本研究共納入CRVO-ME患者43例43眼，其中A組患者21例21眼，B組患者22例22眼。兩組患者年齡、性別、BCVA、CMT、眼壓、病程等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2治療前后視網(wǎng)膜外層形態(tài)變化治療后12mo，患者視網(wǎng)膜外層形態(tài)均有所改善，與治療前相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前和治療12mo兩組間視網(wǎng)膜外層形態(tài)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。治療前后視網(wǎng)膜外層形態(tài)變化典型圖片見圖1。

圖1 CRVO-ME患者治療前后SD-OCT圖像 A：治療前，黃斑囊樣水腫，并伴有視網(wǎng)膜下積液和視網(wǎng)膜外層的破壞；B：治療后12mo，水腫消退，視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)重建，正常的中央凹解剖結(jié)構(gòu)恢復。

表2 兩組患者治療前和治療后12mo視網(wǎng)膜外層形態(tài)比較 眼(%)

2.3治療前后BCVA變化與基線外層視網(wǎng)膜形態(tài)的關系治療前和治療后12mo BCVA變化與基線外層視網(wǎng)膜形態(tài)的關系見圖2。基線ELM斷裂組BCVA變化為0.21±0.15，基線ELM完整組BCVA變化為0.47±0.16，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.013)?；€EZ斷裂組BCVA變化為0.25±0.17，基線EZ完整組BCVA變化為0.44±0.20，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008)?；€RPE斷裂組BCVA變化為0.33±0.22，基線RPE完整組BCVA變化為0.29±0.15，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖2 CRVO-ME患者治療前與治療后12mo BCVA變化與基線外層視網(wǎng)膜形態(tài)的關系 ELM：外界膜；EZ：橢圓體帶；RPE：視網(wǎng)膜色素上皮層。

2.4治療前后“SAVE”評分我們依據(jù)OCT和FFA圖像建立了“SAVE”評分(圖3)。終末隨訪時，兩組患者“V”和“E”評分為0分的數(shù)量較治療前增多，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組患者“S”和“A”評分為1分的數(shù)量在治療后12mo均顯著下降(P<0.05，表3)。治療前、治療后12mo兩組間“SAVE”各部分評分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前和治療后12mo“SAVE”評分 眼

圖3 基于OCT和FFA圖像建立的“SAVE”評分 1：“SAVE”評分為S1A1V0E0，S：有視網(wǎng)膜下積液(1分)，A：視網(wǎng)膜增厚區(qū)域大于1個視盤直徑(1分)，V：無玻璃體-視網(wǎng)膜異常(0分)，E：局灶性滲漏(0分)；2：“SAVE”評分為S0A0V0E0,S：無視網(wǎng)膜下積液(0分)，A：視網(wǎng)膜增厚區(qū)域小于1個視盤直徑(0分)，V：無玻璃體-視網(wǎng)膜異常(0分)，E：局灶性滲漏(0分)。

2.5治療前后BCVA變化與基線“SAVE”評分的關系通過“SAVE”評分分組，比較組間患者治療前與治療后12mo BCVA變化有無差異(圖4)。無玻璃體-視網(wǎng)膜異?；颊咧委熐昂驜CVA變化為0.36±0.22，有玻璃體-視網(wǎng)膜異常患者治療前后BCVA變化為0.22±0.07，差異具有統(tǒng)計

圖4 CRVO-ME患者治療前與治療后12mo BCVA變化與基線“SAVE”評分的關系 S：視網(wǎng)膜下液；A：視網(wǎng)膜增厚的區(qū)域；V：玻璃體-視網(wǎng)膜異常；E：病因。

學意義(P=0.005)。局灶性滲漏患者治療前后BCVA變化為0.43±0.16，非局灶性滲漏患者治療前后BCVA變化為0.21±0.18，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。無視網(wǎng)膜下液患者治療前后BCVA變化為0.33±0.22，有視網(wǎng)膜下液患者治療前后BCVA變化為0.26±0.12，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。視網(wǎng)膜增厚小于1個視盤直徑患者治療前后BCVA變化為0.31±0.19，視網(wǎng)膜增厚區(qū)域大于1個視盤直徑患者治療前后BCVA變化為0.32±0.21，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.6兩組患者治療前后BCVA及眼壓比較治療前后兩組患者BCVA比較具有時間差異性,無組間及交互差異性(F時間=81.468，P時間<0.01；F組間=0.075，P組間=0.785；F時間×組間=0.705，P時間×組間=0.406)。兩組患者治療后1、3mo BCVA均較前一個時間點明顯改善(均P<0.01)，兩組患者治療后6、12mo BCVA趨于穩(wěn)定(P>0.05)，見表4。治療前后兩組患者眼壓比較無時間、組間及交互差異性(F時間=1.979，P時間=0.151；F組間=0.135，P組間=0.716；F時間×組間=1.369，P時間×組間=0.260)，見表5。

表4 兩組患者治療前后BCVA比較

表5 兩組患者治療前后眼壓比較

2.7兩組患者治療前后CMT比較治療前后兩組患者平均CMT比較具有時間差異性,無組間及交互差異性(F時間=178.837，P時間<0.01；F組間=0.190，P組間=0.665；F時間×組間=0.239，P時間×組間=0.916)。兩組患者治療后1、3mo CMT均較前一個時間點明顯改善(均P<0.01)，兩組患者治療后6、12mo CMT趨于穩(wěn)定(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后CMT比較

2.8兩組患者平均藥物注射次數(shù)及并發(fā)癥比較隨訪期內(nèi)，A組患者的平均藥物注射次數(shù)為4.05±1.07次，B組患者為4.23±1.02次，差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.563，P=0.576)，見圖5。A組患者有4眼發(fā)生結(jié)膜下出血，2眼發(fā)生一過性玻璃體輕度混濁；B組患者有5眼發(fā)生結(jié)膜下出血，2眼發(fā)生一過性玻璃體輕度混濁，1眼發(fā)生一過性眼壓升高，兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.297，P=0.586)。兩組患者均未出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼、眼內(nèi)炎等嚴重并發(fā)癥。

圖5 兩組患者在隨訪期內(nèi)藥物注射次數(shù)。

3討論

CRVO是眼科臨床常見的視網(wǎng)膜血管疾病，ME和新生血管形成是其最常見的并發(fā)癥。目前抗VEGF治療是CRVO-ME一線治療方案，通過抑制VEGF水平，顯著減輕黃斑水腫，提高視力[8]。然而，抗VEGF藥物半衰期較短，需頻繁注射藥物，并給患者帶來經(jīng)濟負擔[9]，并且少數(shù)患者多次抗VEGF藥物注射后仍未能有效提高視力。有研究認為，視網(wǎng)膜激光光凝能夠激活視網(wǎng)膜色素上皮中的泵功能，將液體運輸出視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)[10]，聯(lián)合治療可能具有較好的效果。

SD-OCT顯示治療前、后外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化，在終末隨訪時兩組患者外層視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)均較治療前明顯改善。通過分析外層視網(wǎng)膜的形態(tài)與治療前、后BCVA變化的關系，發(fā)現(xiàn)ELM和EZ完整的患者比斷裂的患者有更好的BCVA改善，而RPE狀態(tài)未發(fā)現(xiàn)差異。因此，ELM和EZ的基線狀態(tài)可以作為判斷CRVO-ME視力預后的重要指標。視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)對CRVO-ME視力預后有一定的預測作用。研究表明，視網(wǎng)膜外層完整的患眼有較好的視力獲益，而外層缺失的患眼視力獲益較差[11]。Kang等[12]研究顯示，BCVA的最佳預測因子是EZ完整性的程度，其次是ELM的完整性。這些結(jié)果與本研究的結(jié)果一致。然而，Yiu等[13]研究表明ELM和EZ的基線狀態(tài)與基線BCVA相關，但不是治療后BCVA改善的相關因素。這種異質(zhì)性可能與患者的基線水平、種族的差異、以及抗VEGF藥物不同有關。“SAVE”評分是評價黃斑水腫的有效指標，其評價對治療具有一定的指導作用[6]，有研究指出局灶性滲漏與視力預后顯著相關[7]。因此，本研究比較了“SAVE”與CRVO-ME患者治療后BCVA的關系，兩組患者治療后視網(wǎng)膜下液和視網(wǎng)膜增厚均顯著改善。本研究發(fā)現(xiàn)，有無玻璃體-視網(wǎng)膜異常及局灶性滲漏可作為CRVO-ME患者治療后BCVA的預測指標，無玻璃體-視網(wǎng)膜異常和局灶性滲漏的患者在進行治療后能夠獲得更好的BCVA。

在本研究中，兩組患者在治療后的各個時間點BCVA及CMT均較治療前顯著改善，而兩組間BCVA及CMT無顯著的差異。既往比較單純藥物與聯(lián)合激光光凝治療RVO的結(jié)果并不一致。與本研究結(jié)果一致，有學者研究[14-15]認為雷珠單抗治療RVO具有較好的長期療效和安全性，相較于單純雷珠單抗治療，增加激光不會帶來更好的功能改善。而在另外的一些研究[16-17]中，聯(lián)合治療比單純抗VEGF藥物治療表現(xiàn)出更明顯的視力提升和CMT減少，藥物注射次數(shù)也明顯減少，并認為視網(wǎng)膜光凝能穩(wěn)定并加強抗VEGF藥物的治療效果。造成結(jié)果不同的原因較多，包括不同的抗VEGF藥物、治療標準的不同以及患者群體的異質(zhì)性。既往有研究認為兩種療法具有協(xié)同作用，激光光凝能夠提高雷珠單抗療效的穩(wěn)定性[18-19]，但在本研究中，聯(lián)合療法沒有減少雷珠單抗注射次數(shù)，推測可能與激光治療后短期內(nèi)眼內(nèi)炎癥因子增加有關，因此在進行激光光凝后需要多次雷珠單抗注射抑制這些炎癥因子。抗VEGF藥物治療的常見術后并發(fā)癥為眼壓升高及注射部位結(jié)膜充血、出血[20]。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎等嚴重的眼部并發(fā)癥。

綜上所述，ELM、EZ的基線狀態(tài)、有無玻璃體-視網(wǎng)膜異常及局灶性滲漏可作為雷珠單抗治療CRVO-ME療效的預測指標。雷珠單抗治療CRVO-ME具有顯著的療效和良好安全性，聯(lián)合激光光凝未獲得更好的改善。由于本研究為回顧性，且納入樣本量較少，所得結(jié)論仍需更大規(guī)模臨床研究證實。