王紅 劉潔瓊 段麗娟 高陽(yáng) 董愛(ài)勤

(滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北 滄州 061000)

急性腦卒中(AIS)已成為世界范圍內(nèi)致死和殘疾的主要原因之一。盡管通過(guò)重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)阿替普酶的及時(shí)治療已大大改善了部分AIS患者的臨床療效〔1〕，但通過(guò)靜脈溶栓(IVT)進(jìn)行rt-PA的治療效果仍然不同〔2〕。因此，在入院時(shí)識(shí)別一種容易獲得且成本低廉的預(yù)后生物標(biāo)志物對(duì)于調(diào)整功能恢復(fù)的治療策略具有重要價(jià)值。腦卒中最主要的危險(xiǎn)因素是動(dòng)脈粥樣硬化與高血壓性細(xì)小動(dòng)脈硬化，會(huì)導(dǎo)致腦梗死和腦出血的發(fā)生〔3〕。血小板是頸動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)，而平均血小板體積(MPV)是反映血小板活化和功能的重要指標(biāo)〔4，5〕。MPV與多種心血管疾病或危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。雖然已有研究證實(shí)較高的MPV水平是腦卒中發(fā)生的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)〔6〕，但AIS患者M(jìn)PV升高與預(yù)后之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議〔7～10〕。5-羥色胺(5-HT)是一種經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性胺，參與各種行為和生理狀態(tài)的信號(hào)傳遞，包括食欲、睡眠、情緒和疼痛〔11〕。研究發(fā)現(xiàn)5-HT水平具有啟動(dòng)血小板活化，誘導(dǎo)血小板聚集的作用〔12〕。目前，關(guān)于AIS患者M(jìn)PV與5-HT表達(dá)及其預(yù)后價(jià)值尚無(wú)明顯報(bào)道。本研究旨在探討AIS患者血清中MPV與5-HT的表達(dá)及其預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性收集了2016～2020年在滄州市中心醫(yī)院接受治療的AIS患者的信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)頭顱斷層攝影或磁共振成像(CT/MRI)證實(shí)為AIS患者〔13〕；②在發(fā)病后1 w內(nèi)入院；③均為首次發(fā)??；④符合AIS患者靜脈注射阿替普酶的入選標(biāo)準(zhǔn)，并在癥狀出現(xiàn)后4.5 h內(nèi)接受靜脈注射(注冊(cè)證號(hào)S20110051，德國(guó)勃林格殷格翰公司，0.9 mg/kg，最大劑量不超過(guò)90 mg)；首先將總劑量的10%在溶栓后1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%總劑量則在59 min內(nèi)靜脈滴注，總用藥時(shí)間為1 h；⑤美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)基線評(píng)分<25分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往腦疾病，包括顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形；腦手術(shù)或出血性腦卒中；最近3個(gè)月內(nèi)腦卒中；②既往嚴(yán)重疾?。喊┌Y、獲得性免疫缺陷綜合征、嚴(yán)重心臟病、癡呆、肝衰竭、肝硬化、門(mén)脈高壓和活動(dòng)性肝炎等肝病、急性或慢性嚴(yán)重腎損害；③有心肌梗死病史的患者或有嚴(yán)重心臟病病史的患者；④正在服用降脂藥物和維生素制劑；⑤其他慢性消耗性疾病、近期感染史和手術(shù)創(chuàng)傷史；⑥失去隨訪的患者；⑦檢測(cè)結(jié)果缺失的患者。42例受試者符合本研究條件，患者年齡(70.71±6.68)歲，男20例(47.62%)，NIHSS評(píng)分(15.22±4.35)分，高血壓4例(9.75%)，糖尿病3例(7.31%)。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，并獲得患者及其家屬的知情同意。

1.2MPV和5-HT的測(cè)定 對(duì)于所有納入的受試者，在使用抗血小板藥物之前采集3 ml空腹靜脈血，放置在預(yù)冷乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，并在2 h內(nèi)提交檢查。使用Sysmex XN-3000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)量MPV。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)量5-HT水平。

1.3AIS患者評(píng)估 采用NIHSS評(píng)分對(duì)AIS患者的康復(fù)情況進(jìn)行評(píng)估和量化：滿(mǎn)分為42分，包括0分：正常；1～4分：輕度腦卒中；5～15分：中度腦卒中；16～20分：中重度腦卒中；21～42分：重度腦卒中。在溶栓治療后3個(gè)月，另外兩名不了解臨床信息的資深神經(jīng)科醫(yī)師通過(guò)電話或門(mén)診隨訪評(píng)估患者的功能預(yù)后。根據(jù)改良Rankin量表(mRS)評(píng)估患者的功能預(yù)后，并根據(jù)患者的預(yù)后進(jìn)行分組。mRS評(píng)分范圍為0～6分。mRS評(píng)分≤2分為預(yù)后良好組，mRS評(píng)分>2分為預(yù)后不良組，分析影響AIS患者預(yù)后的因素〔1〕。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用GraphPad Prism7.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、單因素方差分析、Pearson相關(guān)分析。通過(guò)受試者工作特征(ROC)曲線和計(jì)算曲線下面積(AUC)來(lái)評(píng)價(jià)MPV、5-HT對(duì)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。

2 結(jié) 果

2.1治療前后血清中MPV和5-HT水平 AIS患者經(jīng)靜脈注射rt-PA治療后，NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及血清中MPV和5-HT水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表1。MPV水平與NIHSS評(píng)分(r=0.472 9，P=0.001 6)和mRS評(píng)分均呈正相關(guān)(r=0.637 3，P<0.001)。5-HT與NIHSS評(píng)分(r=0.379 8，P=0.013 1)、mRS評(píng)分(r=0.488 6，P=0.001 0)、MPV均呈正相關(guān)(r=0.512 7，P=0.000 5)。見(jiàn)圖1。

2.2預(yù)后良好組和預(yù)后不良組臨床指標(biāo)分析 兩組年齡、NIHSS、mRS評(píng)分、血清中MPV和5-HT水平存在顯著差異(P<0.01，P<0.001)。見(jiàn)表2。

表1 AIS患者rt-PA治療前后臨床參數(shù)比較

圖1 急性腦卒中患者治療后MPV、NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分和5-HT水平之間的相關(guān)性

表2 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組臨床指標(biāo)比較

2.3MPV和5-HT預(yù)測(cè)AIS預(yù)后不良的ROC曲線分析 MPV預(yù)測(cè)AIS預(yù)后不良的AUC為0.921(95%CI：0.824～1.016，P<0.001)，說(shuō)明MPV對(duì)AIS具有預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)能力。計(jì)算截止值并選擇12.08 fl作為臨界值。MPV≥12.08 fl時(shí)，MPV預(yù)測(cè)不良預(yù)后的敏感性為80.00%，特異性為100.00%。5-HT的AUC和臨界值分別為0.793(95%CI：0.656～0.923，P=0.001 2)和136 μg/L,敏感性為60.00%，特異性為80.88%。見(jiàn)圖2。

圖2 MPV和5-HT的預(yù)測(cè)AIS預(yù)后不良ROC曲線

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦卒中的一個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素〔3〕。血小板一直被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)，可以說(shuō)是動(dòng)脈粥樣硬化的促進(jìn)劑和誘導(dǎo)劑〔14～16〕。MPV與冠狀動(dòng)脈疾病的程度呈正相關(guān)〔17〕。它對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的預(yù)后也有預(yù)測(cè)價(jià)值〔18〕，表明MPV可能成為心腦血管疾病發(fā)生和預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。其機(jī)制可能是MPV越大，血小板與腎上腺素和二磷酸腺苷(ADP)等血小板活化劑的結(jié)合速度越快，產(chǎn)生更多的凝固劑和血管活性因子，因此止血時(shí)間更短，更容易導(dǎo)致栓塞事件〔19〕。本研究表明，AIS患者血清MPV水平經(jīng)靜脈溶栓進(jìn)行rt-PA的治療后有所下降，表明高M(jìn)PV水平與AIS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。分析可能的原因?yàn)椋?1)MPV較大的血小板含有更多的血栓素A2，表達(dá)更多的糖蛋白受體，如Ⅲa和Ⅱb受體，并具有更強(qiáng)的趨化性、黏附和聚集功能。此外，較大的血小板體積可以釋放更多的活性因子，它們可以加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的進(jìn)展〔20〕。(2)MPV較大的患者通常患有高血壓、糖尿病等疾病。這些因素的協(xié)同會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致白細(xì)胞介素和其他細(xì)胞因子分泌增加，進(jìn)而刺激骨髓造血細(xì)胞產(chǎn)生更多血小板，使血小板變大。從而進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成和缺血事件〔21〕。(3)MPV增大反映了骨髓巨核細(xì)胞增殖活動(dòng)亢進(jìn)，血小板裝換率增快、功能亢進(jìn)、MPV增大，內(nèi)含α顆粒，導(dǎo)致顆粒增多，黏附、聚集功能增強(qiáng)。因此可認(rèn)為MPV增大可能是腦梗死的危險(xiǎn)因素〔22〕。

5-HT調(diào)節(jié)情緒和睡眠，而刺激5-HT活性的藥物通常用于治療焦慮和抑郁〔23，24〕；腦卒中病變積累可影響5-HT神經(jīng)通路，導(dǎo)致5-HT遞質(zhì)水平降低而引起抑郁，臨床上使用5-HT再攝取抑制劑(SSRI)可緩解卒中后抑郁(PSD)的癥狀〔25〕。5-HT促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的收縮、增生遷移；參與血壓的調(diào)節(jié)；活化血小板，誘導(dǎo)血小板的聚集；參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞，與其他神經(jīng)遞質(zhì)一起，參與行為活動(dòng)、情緒等調(diào)節(jié)〔12〕。本研究中，經(jīng)治療后患者血清中5-HT水平也呈現(xiàn)下降趨勢(shì)；MPV和5-HT是接受溶栓治療的AIS患者3個(gè)月不良臨床結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。ROC曲線分析說(shuō)明MPV和5-HT對(duì)AIS患者的早期診斷具有一定的價(jià)值。

本研究樣本量較小，這可能在一定程度上影響結(jié)果。因此，有必要進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模的、對(duì)照的、前瞻性的研究來(lái)確定MPV、5-HT的預(yù)后作用。

綜上所述，60歲以上的老年AIS患者rt-PA治療后MPV、5-HT的表達(dá)與不良臨床預(yù)后相關(guān)。MPV、5-HT的檢測(cè)有助于對(duì)患者的預(yù)后做出初步準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。