邱 敏，連巖巖，陸 敏，王濱帥，田曉軍，盧 劍，劉 承△，張樹棟，姜 敏，馬潞林△

(1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科， 北京 100191； 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100029； 3. 北京大學(xué)第三醫(yī)院病理科， 北京 100191； 4. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科， 北京 100078)

多原發(fā)癌，又稱多原發(fā)惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasms，MPMN)， 是指同一個體在單個或者多個器官(或組織)中同時(或先后)發(fā)生兩種或兩種以上的原發(fā)性惡性腫瘤，此概念最早于1898年被提出[1]。部分MPMN病例合并有腎癌，文獻(xiàn)對此類病例報道較少，且多數(shù)為病例報道，本中心之前也曾報道過5例相關(guān)病例，但隨訪時間較短，重點(diǎn)討論的是合并腎癌的MPMN的診斷和治療[2]。為進(jìn)一步了解此類患者的長期預(yù)后，我們聯(lián)合另一個中心補(bǔ)充了相關(guān)病例，并進(jìn)行了長期隨訪，同時根據(jù)腫瘤分期進(jìn)行了風(fēng)險分層，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為多中心回顧性研究，納入了北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科(中心1)2012年1月至2022年1月在腎癌診治中發(fā)現(xiàn)合并MPMN的病例18例，以及北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科(中心2)2013年6月至2019年5月合并腎癌的MPMN 9例，共27例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)MPMN的診斷采用1932年的標(biāo)準(zhǔn)[3]：①每一種腫瘤須經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)證實為惡性腫瘤；②每一種腫瘤有其獨(dú)特的病理形態(tài)；③必須排除互為轉(zhuǎn)移的可能性。(2)采用1961年Moertel等[4]提出的不同原發(fā)癌的間隔時間來定義同時性及異時性MPMN：6個月以內(nèi)為同時性MPMN，6個月以上為異時性MPMN。由于本組病例中存在第三和第四原發(fā)癌，我們將超過兩種的MPMN，只要有連續(xù)出現(xiàn)兩種惡性腫瘤的間隔時間超過6個月定義為異時性MPMN。

1.2 研究方法

回顧性分析27例患者的治療情況，對病例進(jìn)行生存情況的隨訪，包括復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及存活情況。本研究將第一原發(fā)癌簡稱為首發(fā)癌，最后發(fā)現(xiàn)的癌稱為末發(fā)癌。由于本研究的主要對象是腎癌，故根據(jù)首發(fā)癌、末發(fā)癌和腎癌發(fā)現(xiàn)的時間點(diǎn)來統(tǒng)計每個時間點(diǎn)之后的隨訪時間。對于死亡病例，也根據(jù)這3個時間點(diǎn)分別有3個不同概念的生存時間：首發(fā)癌生存時間、末發(fā)癌生存時間和腎癌生存時間。根據(jù)腫瘤分期對MPMN進(jìn)行簡單的風(fēng)險分層，即只要有一種腫瘤分期在Ⅲ期及以上則為高風(fēng)險，其他為低風(fēng)險。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線進(jìn)行預(yù)后分析，組間比較采用log-rank檢驗(包括同時性和異時性MPMN、不同中心及不同風(fēng)險分層)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本組病例共27例，其中男20例，女7例。首發(fā)癌年齡42～82歲，平均(61.3±11.7)歲。發(fā)現(xiàn)腎癌時年齡43～87歲，平均(66.0±11.3)歲。MPMN中二重癌21例，三重癌4例， 四重癌2例。首發(fā)癌與第二原發(fā)癌中位間隔時間18個月(0～360個月)， 第二與第三原發(fā)癌中位間隔時間12個月(0～93個月)，第三與第四原發(fā)癌間隔時間分別為2個月和16個月。其中同時性MPMN 10例，異時性MPMN 17例。MPMN的首發(fā)癌年齡、病種及分期、間隔時間、首發(fā)癌隨訪時間及結(jié)果的具體情況見表1，其中前18例為中心1病例，后9例為中心2病例，有3例因首發(fā)癌時間久遠(yuǎn)，無法追溯具體分期。

2.2 不同病種的分類、例數(shù)及治療方法

27例腎癌中25例行手術(shù)切除(其中3例術(shù)后中藥治療)，1例介入栓塞后中藥治療，1例僅用中藥治療。合并的其他腫瘤治療情況：(1)10例泌尿系統(tǒng)腫瘤(膀胱癌8例、輸尿管癌1例、前列腺癌1例)均行手術(shù)治療；(2)9例消化系統(tǒng)腫瘤(結(jié)腸癌 4例、胃癌3例、食管癌1例、直腸癌1例)中有8例行手術(shù)治療，另1例為晚期胃癌僅行化療+中藥治療；(3)6例肺癌中2例行根治手術(shù)，2例行氬氦刀冷凍消融+化療+靶向+中藥治療，1例行化療+靶向+中藥治療，1例僅中藥治療；(4)4例血液系統(tǒng)腫瘤中2例非霍奇金淋巴瘤行化療，1例霍奇金淋巴瘤行化療+放療+中藥治療，1例白血病行化療；(5)2例乳腺癌均行手術(shù)治療；(6)1例鼻咽癌及1例鼻腔嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤均行放療；(7)1例甲狀腺癌行手術(shù)治療；(8)1例皮膚基底細(xì)胞癌行手術(shù)治療。其中，中心2的病例均輔助中藥治療。

表1 MPMN患者的臨床數(shù)據(jù)Table 1 Clinical data of the patients with MPMN

本組MPMN均病理明確，腎癌的病理均為腎透明細(xì)胞癌。MPMN中未行手術(shù)的病例均經(jīng)活組織檢查確診。根據(jù)簡單的風(fēng)險分層，本組27例患者中14例為低風(fēng)險，13例為高風(fēng)險。

2.3 隨訪及生存分析

對患者進(jìn)行規(guī)律門診或電話隨訪。其中首發(fā)癌中位隨訪時間70個月(4～432個月)， 發(fā)現(xiàn)腎癌后中位隨訪時間48個月(2～237個月)， 末發(fā)癌中位隨訪時間32個月(2～156個月)。隨訪過程中有14例存活，其中2例為帶瘤生存(1例肺轉(zhuǎn)移、1例腎上腺轉(zhuǎn)移)。13例患者死亡(中心1有5例，中心2有8例)，其中因腫瘤原因死亡11例，非腫瘤原因死亡2例。首發(fā)癌中位生存時間122個月(11～432個月)，腎癌中位生存時間42個月(8～237個月)，末發(fā)癌中位生存時間25個月(2～156個月)。根據(jù)末發(fā)癌隨訪時間進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，同時性和異時性MPMN間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rank，P=0.742)，而不同危險分層(Log-rank，P<0.001，圖1)、不同中心(Log-rank，P=0.004，圖2)間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

Group 1 for low-risk group, and Group 2 for high-risk group. The estimated median survival time is 133 months in low-risk group and 25 months in high-risk group.圖1 不同風(fēng)險分層末發(fā)癌的生存曲線Figure 1 Survival curve of different risk stratification

The estimated median survival time was 156 months in center 1 and 25 months in center 2.圖2 不同中心末發(fā)癌的生存曲線Figure 2 Survival curve of different centers

3 討論

MPMN的發(fā)生率很低，多數(shù)文獻(xiàn)將其作為一種現(xiàn)象來報道。一項來自瑞士的多中心研究顯示，MPMN在所有惡性腫瘤中出現(xiàn)的比例為1.09%，年齡在65歲及以上所占比例最高(76.5%)，男性(58.6%)比女性常見，最常見的是肺癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌[5]。另一項來自泰國的研究顯示，109 045例腫瘤患者中有1 785例為MPMN，占1.63%，最常見的是乳腺癌、皮膚癌、結(jié)直腸癌、肺癌、頭頸癌、肝癌、前列腺癌和甲狀腺癌[6]。本研究中合并腎癌的27例患者中男性占74.1%，首發(fā)癌平均年齡(61.3±11.7)歲，與文獻(xiàn)相符。本組病例累及到泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和血液系統(tǒng)，其中肺癌和結(jié)直腸癌較常見，與文獻(xiàn)相似，但其他腫瘤分布則有所差別。文獻(xiàn)報道泌尿系統(tǒng)的MPMN并不多見，如El-Taji等[7]報道40例膀胱癌中僅有2例(5%)合并腎癌，但本組病例中腎癌合并其他泌尿系腫瘤的病例有10例(37%)， 這可能與本組病例來源于泌尿外科，存在選擇偏倚有關(guān)。

MPMN中合并腎癌的比例較低，有文獻(xiàn)報道，腎癌在MPMN首發(fā)癌中占2%，在第二原發(fā)癌中占2.4%[5]，與腎癌在所有惡性腫瘤中的比例(2%～3%)相近，說明腎癌在MPMN中的比例并不比單發(fā)惡性腫瘤高；但腎癌中MPMN所占比例較大(2.7%～16.1%)[6, 8]。異時性MPMN比同時性更多見，合并腎癌的MPMN也多為異時性[9]。本研究中兩種原發(fā)癌的最長間隔時間為30年，同時性MPMN 10例，另17例(63%)為異時性，后者占比更高，與文獻(xiàn)報道相符。從腎癌的病理類型上來說，與腎透明細(xì)胞癌及乳頭狀腎細(xì)胞癌相比，透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌更容易出現(xiàn)第二原發(fā)癌(5/18)[10]，但透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌是2016年世界衛(wèi)生組織泌尿與男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中提出的新的病理類型，其在腎癌中所占比例較低[11]。本組均為腎透明細(xì)胞癌，是腎癌的最常見病理類型。

MPMN沒有明確的病因，一般認(rèn)為其可能與遺傳、環(huán)境、醫(yī)源性治療等有關(guān)，如因肝癌行肝移植術(shù)后第二原發(fā)癌的概率可升高至4.2%[12]，可能與免疫抑制劑的使用有關(guān)。另外，有研究認(rèn)為DNA損傷修復(fù)缺陷可能是MPMN的原因之一[13]。Koh等[9]對合并腎癌的MPMN進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肌球蛋白高表達(dá)是腎癌患者發(fā)生后續(xù)原發(fā)癌的獨(dú)立危險因素。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在相同的種系背景和環(huán)境暴露的情況下，同一患者的不同原發(fā)癌可能具有不同的突變譜，并且可以由不同的分子事件驅(qū)動[14]，也就是說MPMN也可能是互相獨(dú)立的，不同惡性腫瘤間不一定有關(guān)聯(lián)。

MPMN診斷的主要難點(diǎn)在于醫(yī)生能否考慮到MPMN的情況。由于MPMN的比例較低，腫瘤科醫(yī)生對此病會有一些認(rèn)識，但其他?？漆t(yī)生并不太了解MPMN的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究對合并MPMN的腎癌患者進(jìn)行回顧性分析的目的即是要引起泌尿外科醫(yī)生的重視。本組病例中多數(shù)患者經(jīng)歷過兩次及以上的不同手術(shù)，病理診斷明確為MPMN，少數(shù)未行手術(shù)患者也均通過活組織檢查明確病理類型，提示在腎癌的臨床診斷過程中，如發(fā)現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移且不是常見轉(zhuǎn)移部位，可以考慮行穿刺活組織檢查或內(nèi)鏡檢查，如頸部淋巴結(jié)、前列腺、膀胱、結(jié)直腸等；此外，在臨床考慮腎癌轉(zhuǎn)移的病例中，如系統(tǒng)治療過程中轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，也可考慮行穿刺活組織檢查，以除外MPMN，避免漏診。

MPMN的治療目前沒有相關(guān)指南，一般是根據(jù)不同時間出現(xiàn)的原發(fā)癌進(jìn)行治療。本組27例腎癌中有25例行手術(shù)治療，1例行介入栓塞+中藥治療，1例僅行中藥治療。對于合并的其他惡性腫瘤，鼻咽癌及鼻腔嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤均采用放療，淋巴瘤和白血病采用專科標(biāo)準(zhǔn)方案的藥物治療；肺癌2例行手術(shù)切除，2例行氬氦刀冷凍消融+化療+靶向+中藥治療，1例化療+靶向+中藥治療，1例中藥治療；其他的合并腫瘤均行手術(shù)切除，部分輔助中藥治療。我們建議對此類患者可以進(jìn)行多學(xué)科討論，以提供給患者最佳的治療方案。本組來自中心2的病例即根據(jù)情況接受了中藥聯(lián)合其他治療，為中西醫(yī)結(jié)合的個體化治療提供了一些思路。

MPMN的預(yù)后主要取決于其中惡性度最高的腫瘤。本組病例整體隨訪時間較長，能夠得到一個較為客觀的預(yù)后結(jié)果，其中首發(fā)癌中位隨訪時間70個月(4～432個月)，腎癌中位隨訪時間48個月(2～237個月)，末發(fā)癌中位隨訪時間32個月(2～156個月)。從生存時間來看，本組病例首發(fā)癌中位生存時間122個月(11～432個月)，腎癌中位生存時間42個月(8～237個月)， 末發(fā)癌中位生存時間25個月(2～156個月)。本組病例的年齡較大，首發(fā)癌和發(fā)現(xiàn)腎癌時的平均年齡分別為(61.3±11.7)歲和(66.0±11.3)歲，在長期隨訪過程中，仍有51.9%(14/27)患者存活，提示整體預(yù)后較好。

Keegan等[15]的研究顯示，與同種疾病的首發(fā)癌相比，第二原發(fā)癌所有病因死亡風(fēng)險明顯升高的有乳腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌，腫瘤相關(guān)的死亡風(fēng)險明顯升高的有甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、軟組織肉瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。其中，以甲狀腺癌為第二原發(fā)癌的腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險比僅有甲狀腺癌的患者升高31.62倍，還有研究顯示患甲狀腺癌后第二原發(fā)癌出現(xiàn)的概率比正常人群升高6%[16]，而出現(xiàn)腎癌后第二原發(fā)癌出現(xiàn)的概率比正常人群升高13%[17]，但整體來看預(yù)后較好。本組1例甲狀腺癌術(shù)后110個月發(fā)現(xiàn)腎癌并行手術(shù)治療，隨訪無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。另外，本組中兩種原發(fā)癌最長間隔時間為30年，間隔超過5年的首發(fā)癌有膀胱癌、乳腺癌、白血病、甲狀腺癌和腎癌，由此可以看出這幾種惡性腫瘤的預(yù)后較好。建議與MPMN合并腎癌的患者及家屬充分溝通，提高其對本病的認(rèn)識，以減輕患者的焦慮。

腫瘤分期是預(yù)后的重要因素，本研究根據(jù)腫瘤分期將MPMN患者分為高風(fēng)險組(至少有一種腫瘤分期在Ⅲ期及以上)13例和低風(fēng)險組14例，高風(fēng)險組有10例死亡，占76.9%。生存分析發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險組和低風(fēng)險組末發(fā)癌中位生存時間分別為25個月和133個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。按不同中心進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，中心1和中心2的末發(fā)癌中位生存時間分別為156個月和25個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。高風(fēng)險組中僅有5例(44.4%)來自中心1，而有8例(88.8%)來自中心2，說明決定預(yù)后的還是腫瘤分期，考慮中心2的病例預(yù)后差與整體分期較晚有關(guān)。Etiz等[18]報道異時性的MPMN較同時性的總體生存時間更長，但本研究中兩者差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與病例數(shù)相對較少有關(guān)。

綜上，MPMN合并腎癌相對少見，臨床工作中要考慮到此種情況的可能性。治療過程中應(yīng)對MPMN的各種腫瘤進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療，其預(yù)后主要取決于各種腫瘤中分期最高者，風(fēng)險分層提示至少有一種腫瘤分期在Ⅲ期及以上的高風(fēng)險組患者預(yù)后更差，此種分層方法可能對預(yù)測預(yù)后有一定幫助。