王 飛，秦彩朋，杜依青，劉士軍，李 清，徐 濤

(北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科， 北京 100044)

膀胱癌是我國常見泌尿系腫瘤之一，居中國惡性腫瘤發(fā)病譜第13位, 粗發(fā)病率為5.80/10萬，粗死亡率為2.37/10萬[1]；在泌尿系腫瘤中，其發(fā)病率和死亡率居于首位，嚴(yán)重威脅居民的生命健康[2]。膀胱癌根據(jù)是否侵犯肌層分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)，前者發(fā)病約占膀胱癌總體的75%[3]，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是其主要治療方式[4]，但患者在長期病程中往往面臨頻繁復(fù)發(fā)及進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[5]，最終相當(dāng)一部分患者需行根治性膀胱切除術(shù)[6]。

為規(guī)范NMIBC的治療和隨訪，美國泌尿外科學(xué)會(huì)(American Urological Association, AUA)根據(jù)腫瘤大小、分期、數(shù)目、分級(jí)等特征將NMIBC進(jìn)行分層，預(yù)測患者復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。低危和高危NMIBC的預(yù)測與實(shí)際結(jié)果相對(duì)一致，而中危NMIBC因納入條件較為混雜，存在較大的異質(zhì)性，其隨訪方案也因此較為寬泛，AUA建議中危NMIBC術(shù)后2年每3到6個(gè)月行1次膀胱鏡檢查和尿細(xì)胞學(xué)檢查，每1到2年行1次上尿路影像學(xué)檢查[7]?？紤]到膀胱鏡檢查是一項(xiàng)侵入性操作，給患者帶來相當(dāng)程度的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)壓力，隨訪采取的頻率和強(qiáng)度需考量其給患者的風(fēng)險(xiǎn)和收益[9-10]，因此，本研究回顧性統(tǒng)計(jì)中危NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展情況，假定3種不同頻率膀胱鏡檢查策略，旨在比較不同策略對(duì)復(fù)發(fā)和進(jìn)展的影響，為中危NMIBC制定合適的隨訪策略提供一定的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，選取2001年1月至2019年10月在北京大學(xué)人民醫(yī)院住院的初發(fā)NIMBC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)根據(jù)AUA建議的NMIBC風(fēng)險(xiǎn)分層，診斷為中危NIMBC；(2)年齡≥18歲；(3)治療方式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)臨床關(guān)鍵信息缺失；(2)隨訪期間失訪或未進(jìn)行規(guī)律復(fù)查?；颊咝g(shù)后隨訪計(jì)劃根據(jù)中華泌尿外科學(xué)會(huì)推薦的NMIBC隨訪方案進(jìn)行，術(shù)后2年每3到6個(gè)月進(jìn)行1次膀胱鏡檢測，隨訪計(jì)劃基本完成，術(shù)后2年內(nèi)無病例失訪。本研究獲得北京大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2019PHB268-01)， 研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

回顧性收集患者的臨床信息、腫瘤特征、術(shù)后輔助治療和隨訪信息等資料。臨床信息包括性別、年齡、吸煙史，腫瘤特征包括腫瘤大小、數(shù)目、組織病理類型、術(shù)后病理分期，術(shù)后輔助治療包括術(shù)后即刻膀胱灌注化療和輔助膀胱灌注治療，隨訪信息包括患者膀胱鏡檢測頻率和結(jié)果，以及復(fù)發(fā)和進(jìn)展的時(shí)間，復(fù)發(fā)定義為膀胱鏡檢測到任何級(jí)別和分期的NMIBC和/或陽性尿細(xì)胞學(xué)檢查和/或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)上尿路泌尿系腫瘤，進(jìn)展定義為復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤級(jí)別和/或分期較前進(jìn)展。

我們假設(shè)3種術(shù)后膀胱鏡監(jiān)測間隔模式：術(shù)后3個(gè)月初次膀胱鏡檢查后每3個(gè)月行1次膀胱鏡檢查(模式1)， 每6個(gè)月1次(模式2)， 每12個(gè)月1次(模式3)。根據(jù)病例術(shù)后前2年內(nèi)實(shí)際復(fù)發(fā)和進(jìn)展信息，比較假定的3種模式對(duì)復(fù)發(fā)和進(jìn)展檢測延遲的影響。復(fù)發(fā)檢測延遲定義為相比于模式1，其他2種模式檢測到復(fù)發(fā)的時(shí)間點(diǎn)延后，例如某一病例術(shù)后第5個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)，按模式1可在術(shù)后第6個(gè)月檢測到復(fù)發(fā)，檢測延遲時(shí)間為2個(gè)月，而模式2和模式3分別在術(shù)后第9個(gè)月和第15個(gè)月檢測到復(fù)發(fā)，檢測延遲時(shí)間同為2個(gè)月。同理，進(jìn)展檢測延遲定義為相比于模式1，其他2種模式檢測到進(jìn)展的時(shí)間點(diǎn)延后。將復(fù)發(fā)的檢測延遲時(shí)間定義為各模式中實(shí)際復(fù)發(fā)與上一次陰性膀胱鏡檢查之間間隔的時(shí)間，例如某一病例術(shù)后第11個(gè)月發(fā)生復(fù)發(fā)，模式1的復(fù)發(fā)檢測延遲時(shí)間為2個(gè)月，模式2和模式3分別為2和8個(gè)月。同理，進(jìn)展的檢測延遲時(shí)間定義為各模式中實(shí)際進(jìn)展與上一次陰性膀胱鏡之間間隔的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，多組間比較采用Friedman檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以個(gè)數(shù)(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用GraphPad Prism 9.2.0軟件進(jìn)行做圖分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入初發(fā)非肌層浸潤性膀胱癌患者185例，其中男性144例(77.8%)，女性41例(22.2%)， 中位年齡68歲。腫瘤大小、數(shù)目、分期、級(jí)別等臨床特征詳見表1。

表1 患者的臨床、腫瘤和治療特征Table 1 Clinical, tumor and treatment characteristics of patients

2.2 膀胱鏡檢查間隔時(shí)間對(duì)復(fù)發(fā)的影響

術(shù)后前2年隨訪期間發(fā)生復(fù)發(fā)52例(28.1%)，圖1顯示了患者出現(xiàn)第一次復(fù)發(fā)的時(shí)間，其中與模式1相比，模式2出現(xiàn)復(fù)發(fā)檢測延遲的個(gè)數(shù)為29例(55.8%)，模式3為41例(78.8%)，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。圖2比較了各模式對(duì)復(fù)發(fā)的檢測延遲時(shí)間，模式1的延遲時(shí)間為1.00 (0.33～1.86)個(gè)月，模式2的延遲時(shí)間為1.99 (0.75～3.49)個(gè)月，模式3的延遲時(shí)間為4.19 (1.91～7.07)個(gè)月。模式1與模式2相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.062)；模式1與模式3相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)；模式2與模式3相比，差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。

圖1 52例患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間Figure 1 Time of recurrence for 52 patients

圖2 3種模式檢測復(fù)發(fā)的延遲時(shí)間Figure 2 Delayed time of detecting recurrence for 3 models

2.3 膀胱鏡檢查間隔時(shí)間對(duì)進(jìn)展的影響

術(shù)后前2年隨訪期間發(fā)生進(jìn)展11例(5.9%)，其中2例由Ta進(jìn)展為T1， 3例由低級(jí)別病變進(jìn)展為高級(jí)別病變，6例進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌。圖3顯示了患者出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間，與模式1相比，模式2出現(xiàn)進(jìn)展檢測延遲的個(gè)數(shù)為5例(45.4%)，模式3為8例(72.7%)，兩者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.193)。圖4比較了各模式對(duì)進(jìn)展的檢測延遲時(shí)間，模式1的延遲時(shí)間為1.00 (0.03～2.00)個(gè)月，模式2的延遲時(shí)間為2.00 (1.00～3.45)個(gè)月，模式3的延遲時(shí)間為3.00 (1.50～4.45)個(gè)月，3種模式的延遲時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但模式3的中位延遲時(shí)間高于模式1和模式2。

圖3 11例患者術(shù)后進(jìn)展時(shí)間Figure 3 Time of progression for 11 patients

圖4 3種模式檢測進(jìn)展的延遲時(shí)間Figure 4 Delayed time of detecting progression for 3 models

3 討論

NMIBC是膀胱癌中的重要組成部分，TURBT和隨后的膀胱灌注治療是NMIBC的主要治療方式，但30%～80%的病例會(huì)在術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)，低于45%的病例會(huì)進(jìn)展為MIBC[5]，因此，NMIBC病程漫長[11]，需要長期的隨訪和重復(fù)治療[12]，這使得膀胱癌成為各種癌癥中治療經(jīng)濟(jì)成本最高的腫瘤[13]，也給患者對(duì)隨訪和治療的依從性帶來了極大的挑戰(zhàn)。

隨著對(duì)NMIBC復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究增加，國內(nèi)外各個(gè)協(xié)會(huì)據(jù)臨床和腫瘤特征對(duì)NMIBC進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以期對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)的病例采取恰當(dāng)?shù)闹委煼桨负碗S訪策略，避免造成更多的復(fù)發(fā)和進(jìn)展。與低危和高危NMIBC相比，中危NMIBC中的患者更為混雜，預(yù)后差異較大，缺乏強(qiáng)有力的臨床證據(jù)支持隨訪策略的建立[14]，因此，中危NMIBC是采用更頻繁的膀胱鏡檢查，還是類似低?；颊?，采用較長的鏡檢間隔時(shí)間，這一直存在廣泛爭議[15]。AUA風(fēng)險(xiǎn)分層中的中危NMIBC包括：1年內(nèi)復(fù)發(fā)的低級(jí)別Ta，單發(fā)的>3 cm的低級(jí)別Ta，多發(fā)的低級(jí)別Ta，≤3 cm的高級(jí)別Ta，低級(jí)別T1[7]。本研究選擇AUA風(fēng)險(xiǎn)分層的中危NMIBC，原因在于相比歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)NMIBC風(fēng)險(xiǎn)分層，其包含更具有侵略性的高級(jí)別病變，異質(zhì)性更大，選擇合適的膀胱鏡檢查間隔更加困難。既往有研究提出在中危NMIBC中建立更細(xì)致的分層，幫助制定個(gè)體化的治療和隨訪方案，以及預(yù)測預(yù)后。Soria等[16]的研究表明復(fù)發(fā)時(shí)間<1年、腫瘤>3 cm、年齡、腫瘤分級(jí)G2是預(yù)測進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因子，并根據(jù)這些因素建立諾模圖和決策樹預(yù)測個(gè)體的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。Kohada等[17]將中危NMIBC依據(jù)復(fù)發(fā)腫瘤、多發(fā)腫瘤、腫瘤>3 cm存在的個(gè)數(shù)分為不同高、中、低風(fēng)險(xiǎn)，并分別制定不同間隔時(shí)間的膀胱鏡監(jiān)測方案。Fukushima等[18]發(fā)現(xiàn)膀胱頸受累是中危NMIBC復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可依據(jù)此因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。這些研究都進(jìn)一步幫助識(shí)別中危NMIBC中的危險(xiǎn)因素，給患者提供更加契和的治療和隨訪策略。

我們的研究比較了3種膀胱鏡監(jiān)測模式對(duì)中危NMIBC患者復(fù)發(fā)和進(jìn)展的影響，發(fā)現(xiàn)與其他兩種模式相比，模式3可引起檢測復(fù)發(fā)時(shí)間延遲，模式1與模式2中位延遲時(shí)間差值僅為0.99個(gè)月，而模式1與模式3中位延遲時(shí)間差值為3.19個(gè)月； 在檢測進(jìn)展方面， 3種模式之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但模式3檢測進(jìn)展中位延遲時(shí)間高于其他兩組，這表明6個(gè)月的復(fù)查間隔與3個(gè)月相比，可導(dǎo)致檢測復(fù)發(fā)和進(jìn)展時(shí)間略微延遲，但這種差異很可能并不會(huì)引起嚴(yán)重的不良后果，而12個(gè)月的復(fù)查間隔會(huì)明顯延遲檢測復(fù)發(fā)和進(jìn)展?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，以6個(gè)月間隔的膀胱鏡監(jiān)測方案似乎是安全可行的。Bhat等[15]的研究結(jié)果也表明，6個(gè)月間隔與3個(gè)月的檢測復(fù)發(fā)和進(jìn)展延遲時(shí)間差值分別為1.5個(gè)月和1個(gè)月，12個(gè)月間隔的監(jiān)測頻率檢測復(fù)發(fā)和進(jìn)展的延遲時(shí)間分別為7.6和7.8個(gè)月，與我們的結(jié)果相符。在一項(xiàng)比較低和中低風(fēng)險(xiǎn)NMIBC的不同頻率監(jiān)測方案的前瞻性研究中，高頻組3個(gè)月進(jìn)行1次膀胱鏡檢查，持續(xù)2年，然后每6個(gè)月進(jìn)行1次，持續(xù)2年，然后每年1次。低頻組在3個(gè)月膀胱鏡檢查后9個(gè)月接受膀胱鏡檢查，然后每年1次。高頻組和低頻組分別有3例(14.3%)和5例(20.8%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，無患者出現(xiàn)病理進(jìn)展，結(jié)果支持在較低風(fēng)險(xiǎn)人群中降低監(jiān)測頻率，而不會(huì)產(chǎn)生不良后果[19]。

本研究中，中危NMIBC患者術(shù)后前2年復(fù)發(fā)率為28.1%，進(jìn)展率為5.9%，這表明中危NMIBC術(shù)后雖較頻繁發(fā)生復(fù)發(fā)，但患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)概率不大。在一項(xiàng)對(duì)中危NMIBC的研究顯示[17]，隨訪期間54.1%的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，4.5%出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，與我們的研究結(jié)果相似。這些數(shù)據(jù)提示中危NMIBC患者的預(yù)后較好，發(fā)生進(jìn)展乃至死亡風(fēng)險(xiǎn)較低，不需要頻繁的膀胱鏡檢查，頻繁的膀胱鏡檢查可能帶來疼痛、出血、感染、尿道創(chuàng)傷、焦慮和經(jīng)濟(jì)壓力等。盡管及時(shí)治療可以防止病情惡化和未來的復(fù)發(fā)，但在我們的研究中，模式1相比于模式2帶來的少許檢測時(shí)間提前可能并沒有臨床意義。一項(xiàng)探究延遲治療時(shí)間對(duì)膀胱癌患者總生存率影響的研究發(fā)現(xiàn)，在Ta期腫瘤中，延遲時(shí)間>68 d組與<68 d組相比，兩組的3年總生存率相似，分別為90%和84%[20]。

作為回顧性研究，本研究存在一定的局限性，第一，我們先對(duì)中危NMIBC患者進(jìn)行隨訪，根據(jù)患者真實(shí)復(fù)發(fā)情況，對(duì)每個(gè)患者假設(shè)不同的隨訪策略，比較不同監(jiān)測策略之間的差異，可能無法完全反映真實(shí)情況；第二，數(shù)據(jù)來自于單一中心，樣本量有限，且出現(xiàn)進(jìn)展的病例數(shù)較少，結(jié)果可能有偏差；第三，因?yàn)槭腔仡櫺匝芯?，之后需要設(shè)計(jì)大樣本量的前瞻性對(duì)照研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，在中危NMIBC患者中，術(shù)后2年采用以6個(gè)月為間隔的隨訪策略是可行的，雖在檢測復(fù)發(fā)和進(jìn)展的時(shí)間上比3個(gè)月間隔稍有延遲，但不會(huì)引起嚴(yán)重的腫瘤不良結(jié)局，并可減少患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。