刁文雅,劉 青,隋玉明,李利亞*
(1.北京中醫(yī)藥大學 研究生院,北京 100029;2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結合腫瘤內科,北京 100029;3.中日友好醫(yī)院 病理科,北京 100029)
患者男性,85 歲。因“痰中帶血26d,發(fā)現右肺占位20d”于2021年6月29日就診于我院中西醫(yī)結合腫瘤內科?;颊?021年6月3日出現咳嗽咳痰,痰中帶血,為紫暗色血塊,量少。胸部CT示:右肺上葉尖段結節(jié)。PET/CT示:右肺上葉空洞性改變,代謝增高,考慮肺癌,伴右肺門淋巴結轉移。2021年6月30日于我院行CT引導下肺穿刺活檢,病理回報:(肺)低分化癌,結合形態(tài)學及免疫組化傾向低分化鱗癌(圖1,見封三)。免疫組化:CK5/6(+)(圖2,見封三),CK7(+),Ki67(MIB-1)(約15%),P40(+),TTP-1(-),NapsinA(-)。肺穿刺石蠟包埋組織送檢二代測序,2021年7月10日二代測序結果:TMB:8.3Muts/Mb,PD-L1(22C3);TPS 陰性,微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability,MSS);HLA-I 類分子基因分型(雜合);MET exon14 skipping c.2888-19_2888-10del(MET14 外顯子跳躍突變)。血常規(guī)、肝腎功、心梗、凝血指標無異常。既往高血壓、腦梗死等病史。否認吸煙史。診斷:右肺上葉低分化鱗癌,cT1N1M0 IIA 期,MET14 外顯子跳躍突變,右肺門淋巴結轉移。
圖1 腫瘤細胞呈片狀、巢狀排列,細胞異型性明顯,可見核仁,核分裂易見(HE×200)。
圖2 鱗癌標志物免疫組化染色CK5/6呈彌漫表達(IHC×200)。
入院后請胸外科、放射腫瘤科會診,考慮患者高齡、基礎疾病較多、右肺腫塊內可見空腔等因素,無法耐受手術治療、放療及標準含鉑藥物化療。依據中國臨床腫瘤學會(chinese society of clinical oncology,CSCO)關于非小細胞肺癌(non-small cell lung cell,NSCLC)診療指南(2020)建議對不吸煙、經小標本活檢診斷為肺鱗癌或混合腺癌成分的患者進行驅動基因檢測,結果回報示MET14外顯子跳躍突變,故初始治療建議為靶向治療。經患者及家屬知情同意,于2021年7月22日起口服賽沃替尼600mg Qd,同時輔以中藥湯劑益氣扶正治療,目前未出現水腫、惡心、嘔吐、肝功能異常等不良反應,服藥2周左右偶有咳嗽咳痰,痰中帶血消失。2021年9月3日復查胸部CT:右肺上葉高密度結節(jié),長徑約20mm,較2021年6月30日CT 結果變化不明顯。2021年11月13日復查胸部CT:右肺上葉分葉狀軟組織腫塊,長徑約20mm。評效:SD。
討論
間質-上皮細胞轉化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)基因編碼的蛋白為c-MET,屬于酪氨酸激酶家族成員,是NSCLC的重要驅動基因之一。MET通路異常激活主要包括MET14 外顯子跳躍突變、MET 擴增和MET 蛋白過表達3 種類型。MET14 外顯子突變可作為一項獨立肺癌驅動基因,與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、C-ros 原癌基因1-受體酪氨酸激酶(C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1)等常見驅動基因同時存在的概率較低[1],更易發(fā)生于女性,高齡人群中,在NSCLC 中占3%左右[2]。據文獻報道[3],其在肺腺癌中發(fā)生率大約為3%,在肺鱗癌中發(fā)生率略高于2%,在肺肉瘤樣癌最為常見,發(fā)生率可高達31.8%。中國人群的MET14 外顯子跳躍突變率相對較低,約為2%[4]。DNA 二代測序(next-generation sequencing,NGS)相對于傳統(tǒng)基因檢測方法,可以同時檢測多個基因所有變異類型,對于基因突變尤其是少見突變檢出率較高[5]。近年來也陸續(xù)有肺鱗癌患者基因突變病例報道,這些突變的檢出與檢測技術的進步密不可分。
本例為肺鱗癌患者,但因高齡、基礎疾病較多,標準含鉑方案耐受度差,無吸煙史,送檢石蠟包埋組織行二代測序結果提示MET14 外顯子突變。2021年美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推薦克唑替尼用于MET 突變患者,克唑替尼治療MET14 外顯子跳躍突變的晚期NSCLC 患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)為32%[6]。而克唑替尼為多靶點藥物,主要針對ALK、ROS1、c-MET,且不能透過血腦屏障,目前新型高選擇性藥物逐漸出現。賽沃替尼是新型高選擇性MET 小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),已獲批治療攜帶MET14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性的非小細胞癌患者,也在2021年CSCO關于NSCLC指南中得到推薦。NCT02897479研究顯示,賽沃替尼治療MET14 外顯子跳躍突變肺肉瘤樣癌或其他類型非小細胞肺癌患者時,產生疾病緩解患者的中位治療持續(xù)時間為34周以上,ORR為49.2%,除此之外,它還可以透過血腦屏障,對于腦轉移患者也有較好的療效[7]。賽沃替尼的主要不良反應為外周性水腫、惡心、肝功能異常等,未報道間質性肺病的發(fā)生,安全性相對較高?;颊吣壳翱诜愇痔婺?月余病情平穩(wěn),未見明顯不良反應,但因治療時間相對較短,未能評估長期預后。
肺鱗癌患者驅動基因突變率極低,目前從靶向治療獲益很少。但靶向治療相對傳統(tǒng)化療而言有效率較高,副作用較少,因此對于肺鱗癌的靶向治療仍在不停的探索中。臨床上,部分肺鱗癌患者無法耐受放、化療,無法行手術治療,可對這部分肺鱗癌患者,尤其是不吸煙、經小標本活檢診斷為肺鱗癌的患者行二代測序,以期找到肺癌驅動基因突變,帶來生存獲益和生活質量的提高。