孫亞南，郝一峰，李曉紅

(1.大連市友誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116001；2.深圳市龍崗區(qū) 上善堂診所，廣東 深圳 518116)

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy, MSA)是一種隱匿起病、慢性的散發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)變性病[1]，累及自主神經(jīng)、錐體外系、小腦及錐體系統(tǒng)，分為兩個(gè)亞型：帕金森樣癥狀起病的MSA-P型及小腦癥狀起病的MSA-C型。MSA的診斷目前仍主要依靠臨床表現(xiàn)，但因其早期的臨床表現(xiàn)與帕金森病(Parkinson disease, PD)的臨床表現(xiàn)相似，較易誤診，因此需要有效的輔助檢查進(jìn)一步鑒別MSA及PD。近年來(lái)針對(duì)MSA及PD的輔助檢查主要有頭顱MRI、SPECT、心臟123I-間碘芐胍攝取顯像等[2-4]，但這些檢查對(duì)技術(shù)及設(shè)備要求較高，價(jià)格昂貴，且其診斷的敏感性及特異性仍較低，故臨床上需要尋找更簡(jiǎn)便有效的鑒別診斷方法。

既往研究表明，骶髓前角Onuf核在MSA患者中會(huì)出現(xiàn)選擇性神經(jīng)元脫失，近年來(lái)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為通過(guò)肛門括約肌肌電圖(external anal sphincter electromyography, EAS-EMG)檢查可以判斷Onuf核受累的情況，有學(xué)者對(duì)MSA及PD患者進(jìn)行EAS-EMG檢查發(fā)現(xiàn)，EAS-EMG檢查對(duì)于兩種疾病的鑒別診斷具有顯著的臨床價(jià)值[5- 6]，但仍有少數(shù)研究對(duì)此持懷疑態(tài)度[7]。有報(bào)道認(rèn)為EAS-EMG的診斷價(jià)值與PD的病程相關(guān)，在疾病的早期對(duì)MSA及PD的診斷價(jià)值較晚期的診斷價(jià)值要大[8]。本文將針對(duì)EAS-EMG對(duì)MSA與PD的鑒別診斷價(jià)值及其與PD病程的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)、Web of science、Cochrane圖書館、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(Embase)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang data)，收集有關(guān)EAS-EMG在MSA及PD診斷方面的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021-01-01，文獻(xiàn)類型不限，并對(duì)已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯與人工檢索。英文檢索詞包括：“external anal sphincter electromyography”，“sphincter electromyography”，“electromyography of anal sphincter”，“EAS-EMG”，“multiple system atrophy”，“MSA”，“Parkinson's disease”，“Parkinsonism”，“Parkinson Disease”，“Parkinsonian Disorders”，“PD”。中文檢索詞包括：“肛門括約肌肌電圖”，“多系統(tǒng)萎縮”，“帕金森病”，“帕金森綜合征”。

1.2文獻(xiàn)選擇 (1)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①同行評(píng)審的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；②文章研究了EAS-EMG在MSA及PD的診斷價(jià)值，同時(shí)需提供兩種疾病的EAS-EMG的診斷數(shù)據(jù)，包括：運(yùn)動(dòng)單位電位(MUP)的平均時(shí)限、波幅、多相波百分比等；③語(yǔ)言為中文或英文。(2)文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個(gè)案、描述性研究及橫斷面研究；②動(dòng)物研究；③數(shù)據(jù)不完整且作者無(wú)法提供數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀所獲得文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀以進(jìn)一步明確，意見不一致時(shí)通過(guò)討論決定是否納入。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)對(duì)納入的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[9]。該量表通過(guò)三大塊共8個(gè)條目的方法評(píng)價(jià)隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)。NOS對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用了星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9分。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，有爭(zhēng)議時(shí)通過(guò)討論決定。

1.4資料提取與分析 由兩名研究員獨(dú)立提取以下資料：第一作者姓名、發(fā)表年份、研究地點(diǎn)、研究設(shè)計(jì)類型、MSA及PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、MSA及PD納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)、各組樣本量及平均病程、各組EAS-EMG的結(jié)果數(shù)據(jù)(包括平均MUP時(shí)限、MUP波幅、多相波百分比、衛(wèi)星電位百分比、MUP時(shí)限>10 ms的百分比)；根據(jù)所選文獻(xiàn)中PD患者的平均病程分為病程>5年組及病程<5年組，分別提取EAS-EMG的結(jié)果數(shù)據(jù)：平均MUP時(shí)限、波幅及多相波百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。資料提取結(jié)束后，將2份資料進(jìn)行核對(duì)，對(duì)不一致處進(jìn)行重新提取，核查無(wú)誤后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)所納入文獻(xiàn)的均數(shù)差(mean difference,MD)及95%可信區(qū)間(95% confidence interval, 95%CI)繪制森林圖。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入的研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以P<0.1為具有異質(zhì)性，I2值為異質(zhì)性大小的判定指標(biāo)，I2<50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，I2>50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。應(yīng)用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)納入與評(píng)價(jià) 從7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到250篇文獻(xiàn)，按照制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終納入14篇文獻(xiàn)[5, 7-8, 10-20]，流程見圖1。納入文獻(xiàn)中2篇為隊(duì)列研究，4篇為病例對(duì)照研究；研究地區(qū)中國(guó)、意大利、法國(guó)、土耳其及印度。所有文獻(xiàn)的NOS評(píng)分均≥6，納入文獻(xiàn)臨床特征及EAS-EMG結(jié)果見表1～2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 Meta分析納入文獻(xiàn)的流程圖

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1EAS-EMG平均MUP時(shí)限的Meta分析 14篇文獻(xiàn)的總樣本量為2 154例，其中MSA組896例，PD組1 258例。14篇文獻(xiàn)[5, 7- 8, 10-20]中MSA組及PD組平均MUP時(shí)限對(duì)比，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=96%，P<0.01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MSA組平均MUP時(shí)限較PD組平均MUP時(shí)限顯著增加(MD=2.70，95%CI=2.07～3.34)；PD病程>5年亞組較病程<5年亞組中MSA組平均MUP時(shí)限較PD組增加更明顯，但各亞組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.85)，見圖2。

表2 納入文獻(xiàn)EAS-EMG結(jié)果

圖2 MSA組及PD組EAS-EMG平均MUP時(shí)限比較的森立圖

2.2.2EAS-EMG平均MUP波幅的Meta分析 其中10篇文獻(xiàn)提供了患者的平均MUP波幅數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=94%，P<0.01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MSA組平均MUP波幅較PD組增高(MD=43.21，95%CI=-7.36～93.78)；PD病程<5年亞組較病程>5年亞組中平均MUP波幅增加差值明顯，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.76)，見圖3。

圖3 MSA組及PD組EAS-EMG平均MUP波幅比較的森林圖

2.2.3EAS-EMG多相波百分比的Meta分析 其中12篇文獻(xiàn)提供了患者的EAS-EMG多相波百分比數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=97%，P<0.01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MSA組多相波百分比較PD組顯著增加(MD=13.34，95%CI=6.22～20.46)；PD病程<5年亞組較病程>5年亞組中多相波百分比增加更明顯，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.52)，見圖4。

圖4 MSA組及PD組EAS-EMG多相波百分比比較的森林圖

2.2.4EAS-EMG MUP時(shí)限>10 ms%及衛(wèi)星電位百分比的Meta分析 其中5篇文獻(xiàn)提供了MUP時(shí)限>10 ms%數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=94%，P<0.01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MSA組MUP時(shí)限>10 ms%較PD組顯著增加(MD=18.88，95%CI=4.89～32.87)；3篇文獻(xiàn)提供了衛(wèi)星電位百分比數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=93%，P<0.01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MSA組衛(wèi)星電位百分比較PD組顯著增加(MD=8.36，95%CI=3.85～12.86)，見圖5。

圖5 MSA組及PD組EAS-EMG MUP時(shí)限>10 ms%及衛(wèi)星電位百分比比較的森林圖

2.3發(fā)表偏倚 由于對(duì)EAS-EMG的MUP時(shí)限>10 ms%及衛(wèi)星電位百分比的研究納入較少，不適合行漏斗圖分析。對(duì)MSA組及PD組EAS-EMG的平均MUP時(shí)限、波幅及多相波百分比的Meta分析的漏斗圖可見輕微不對(duì)稱，提示存在輕度的發(fā)表偏倚。

3 討 論

MSA是一種累及自主神經(jīng)、錐體外系、小腦及錐體系統(tǒng)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，由于其累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，故僅憑臨床表現(xiàn)及體征進(jìn)行診斷是較困難的。尤其對(duì)于P型MSA與PD的鑒別診斷，兩者在疾病晚期也有很多交叉、重疊，不易十分清晰的區(qū)分開，臨床上常需要借助輔助檢查進(jìn)一步明確診斷，但誤診率仍較高。PD可以試驗(yàn)性治療，以輔助診斷，MSA目前沒有很好的治療措施。Sakuta等[21]于1978年首次報(bào)道了EAS-EMG鑒別Shy-Drager綜合征和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，并首次將此項(xiàng)檢查應(yīng)用于臨床，此后越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)了EAS-EMG能夠反映MSA患者的Onuf核選擇性彌漫脫失變性，有助于與其他神經(jīng)變性疾病的鑒別診斷[5-6]。

骶髓Onuf核是一個(gè)縱向走行的細(xì)胞群，長(zhǎng)度從S2中部延伸到S3的上1/3水平，支配肛門括約肌及尿道外括約肌。Onuf核在MSA患者中會(huì)出現(xiàn)選擇性的彌漫性細(xì)胞脫失，而在某些累及腰骶段脊髓前角細(xì)胞的疾病，如ALS中仍能完整保留，對(duì)于MSA的鑒別診斷有較好的特異性。既往有少數(shù)報(bào)道顯示進(jìn)行性核上性麻痹也有疑似Onuf核受累，而PD尚無(wú)Onuf核受累的病理學(xué)證據(jù)，但EAS-EMG在PD患者中仍可出現(xiàn)異常表現(xiàn)，只是出現(xiàn)的概率低于MSA[22]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，EAS-EMG的異常表現(xiàn)主要包括：平均MUP時(shí)限延長(zhǎng)、波幅增高、多相波百分比增多、出現(xiàn)衛(wèi)星電位及自發(fā)電位等[23]。本研究顯示平均MUP時(shí)限延長(zhǎng)及多相波百分比、衛(wèi)星電位均對(duì)MSA與PD的鑒別診斷有較高的價(jià)值，但MUP波幅增高在MSA與PD患者中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于自發(fā)電位較難收集，可靠性較差，相關(guān)研究報(bào)道較少，本文并未將此作為鑒別診斷的指標(biāo)。Linder[5]及Schwarz等[7]的研究將MUP時(shí)限>10 ms%作為鑒別MSA與PD的指標(biāo)，但研究結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而本文所納入的另外3個(gè)研究顯示，MUP時(shí)限>10 ms%在MSA與PD患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8, 16-17]，但仍需要納入大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

EAS-EMG檢查在鑒別MSA與PD中，除了程度的差異外，骶髓Onuf核的受累可能還受到病程的影響。Libelius等[8]發(fā)現(xiàn)，PD患者病程5年以內(nèi)的EAS-EMG平均時(shí)限多數(shù)正常，少數(shù)輕度異常，病程5年以上者EAS-EMG結(jié)果顯著異常。Yamamoto等[14]發(fā)現(xiàn)，MSA患者發(fā)病1年時(shí)EAS-EMG異常率為52%～62%，而起病第5年異常率可達(dá)83%，故認(rèn)為MSA早期Onuf核神經(jīng)源性損害可能不明顯。Niu等[11]將PD患者分為早期PD組及中晚期PD組，分別與MSA患者EAS-EMG檢查的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果提示EAS-EMG對(duì)MSA與早期PD的鑒別價(jià)值更大。本研究對(duì)所納入文獻(xiàn)根據(jù)PD病程>5年及<5年者進(jìn)行分組，研究PD病程對(duì)于EAS-EMG鑒別診斷價(jià)值的影響，結(jié)果提示雖然PD病程<5年時(shí)EAS-EMG對(duì)MSA及PD的鑒別診斷價(jià)值更大，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于樣本量較小，且以此種分組方式并不嚴(yán)謹(jǐn)，可能導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確，仍需擴(kuò)大樣本量，并針對(duì)病程進(jìn)一步驗(yàn)證EAS-EMG檢查數(shù)據(jù)對(duì)鑒別診斷的價(jià)值。

綜上所述，EAS-EMG檢查對(duì)于MSA與PD的鑒別診斷具有重要的參考價(jià)值，平均MUP時(shí)限、多相波百分比、MUP時(shí)限>10 ms%及衛(wèi)星電位百分比具有良好的診斷價(jià)值，但MUP波幅的診斷價(jià)值較小；EAS-EMG對(duì)MSA與早期PD的診斷價(jià)值可能更大，但尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。