孫博，劉勛，王會(huì)品，李淑芳，張二鋒，馬換青，潘麗麗，劉丹娜*（. 鄭州市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450099；. 鄭州市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450006）

化療所致惡心嘔吐（CINV）是化療時(shí)一種令人畏懼的伴隨癥狀，是化療常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，CINV 的發(fā)生會(huì)嚴(yán)重影響化療患者的依從性[1]，因此預(yù)防CINV 對(duì)于化療患者具有重要意義。探究CINV 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可使醫(yī)師對(duì)發(fā)生CINV 的高危患者采用更有針對(duì)性的治療，最大限度地減少CINV 的影響。多項(xiàng)研究表明，相對(duì)于男性，女性患者更易發(fā)生CINV[2-4]，2019版CSCO 指南也將女性作為CINV 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5]。目前對(duì)于CINV 危險(xiǎn)因素的性別間的差異尚無(wú)相關(guān)研究，本研究嘗試探索不同性別患者CINV 危險(xiǎn)因素的差異，為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性研究，抽取某院2016—2020年化療患者871 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 診斷為腫瘤并接受全身化療的患者；② 以帕洛諾司瓊（0.25 mg iv）聯(lián)合地塞米松（10 mg po）對(duì)CINV 進(jìn)行預(yù)防的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 病歷資料不完整者；② 1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)放射性治療或手術(shù)的患者；③ 預(yù)防性應(yīng)用其他止吐藥品的患者。

1.2 分組情況

以CINV 為終點(diǎn)根據(jù)是否發(fā)生CINV 進(jìn)行分組，以未發(fā)生CINV 為對(duì)照組。病例組與對(duì)照組未進(jìn)行匹配，全部納入分析。根據(jù)CSCO 指南，未發(fā)生CINV 的標(biāo)準(zhǔn)為：化療開(kāi)始至化療結(jié)束后72 h 未發(fā)生嘔吐，也不需要解救治療，無(wú)惡心或伴輕度惡心[5]。

1.3 資料統(tǒng)計(jì)

分別統(tǒng)計(jì)人口學(xué)資料，病史資料，化療前檢查情況，化療情況等32 項(xiàng)資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量、體表面積、KPS 評(píng)分、營(yíng)養(yǎng)情況、精神狀況、過(guò)敏史、胃腸道疾病史等。

1.4 性別對(duì)CINV 的影響

通過(guò)單因素Logistic 回歸，初步探討性別對(duì)CINV 的影響。采用多因素Logistic 回歸，對(duì)最終篩選出的危險(xiǎn)因素進(jìn)行矯正，以驗(yàn)證性別對(duì)CINV 的影響。

1.5 變量篩選及多因素Logistic 回歸模型的建立

各變量進(jìn)行共線性檢驗(yàn)。男、女兩組分別對(duì)各因素進(jìn)行單因素Logistic 回歸，單因素回歸結(jié)果以P＜0.2 為界限。將P＜0.2 的因素納入似然比法向后逐步回歸，逐步回歸進(jìn)入閾值設(shè)定為0.05，去除閾值設(shè)定為0.1。將逐步回歸篩選出的因素納入多因素Logistic 回歸，構(gòu)建回歸模型。

1.6 變量預(yù)處理及樣本量估計(jì)

對(duì)變量根據(jù)數(shù)據(jù)特征進(jìn)行分類(lèi)處理，對(duì)腫瘤類(lèi)型中數(shù)量＜2%的進(jìn)行合并或去除。Logistic 回歸模型通常要求陽(yáng)性樣本數(shù)量是模型所納入變量數(shù)量的15 倍以上，本次研究變量經(jīng)過(guò)篩選，最終僅少量變量納入模型，故樣本量可以滿足研究需要。

1.7 獨(dú)立危險(xiǎn)因素重要性

將多因素Logistic 回歸得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入多層感知神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)各危險(xiǎn)因素的重要性進(jìn)行預(yù)測(cè)。

1.8 軟件處理

使用Excel 2019 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，計(jì)量資料以±s表示。使用SPSS 25.0 進(jìn)行Logistic 回歸分析和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入病例基本資料

本次研究共納入871 例，其中男性448 例，女性423 例。單因素回歸結(jié)果顯示，性別對(duì)CINV有影響，女性更易發(fā)生CINV（52.01%vs36.38%，OR＝1.89，P＜0.001）?；举Y料詳見(jiàn)表1。

表1 基本資料Tab 1 Basic information

續(xù)表1

2.2 變量篩選結(jié)果

體質(zhì)量VIF＝8.9 和體表面積VIF＝10.67 存在嚴(yán)重共線性，化療藥物劑量是根據(jù)體表面積計(jì)算所得，因此保留體表面積，將體質(zhì)量排除。根據(jù)單因素分析結(jié)果，男性組將體表面積、營(yíng)養(yǎng)情況、胃腸道疾病史、高血壓史、高血脂史、手術(shù)史、腫瘤類(lèi)型、確診時(shí)間、緊張焦慮情緒、電解質(zhì)、化療前24 h 惡心嘔吐、首次化療、化療嘔吐史、化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、單次化療時(shí)間、止痛藥應(yīng)用共16 項(xiàng)納入逐步回歸。女性組將年齡、營(yíng)養(yǎng)情況、精神狀況、過(guò)敏史、胃腸道疾病史、糖尿病史、手術(shù)史、腫瘤類(lèi)型、白蛋白水平、緊張焦慮情緒、電解質(zhì)、化療前24 h 惡心嘔吐、化療嘔吐史、化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、化療藥數(shù)量、單次化療時(shí)間、止痛藥應(yīng)用共17 項(xiàng)納入逐步回歸。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 單因素分析及共線性檢驗(yàn)Tab 2 Single factor analysis and collinearity test

2.3 多因素Logistic 回歸結(jié)果

逐步回歸篩選后，男性組將體表面積、胃腸道疾病史、高血壓史等11 項(xiàng)影響因素納入多因素Logistic 回歸。結(jié)果顯示男性患者中，在矯正了其他因素后，體表面積越大、存在胃腸道疾病史、存在手術(shù)史、電解質(zhì)紊亂、化療前24 h 出現(xiàn)過(guò)惡心嘔吐、首次化療、存在化療嘔吐史的患者發(fā)生CINV的概率更高；且患者使用的化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高，CINV 發(fā)生的概率越大；同時(shí)應(yīng)用阿片類(lèi)止痛藥物的患者發(fā)生CINV 的概率更高。詳見(jiàn)表3。

表3 男性多因素Logistic 回歸結(jié)果Tab 3 Multivariate Logistic regression results for men

逐步回歸篩選后，女性組將營(yíng)養(yǎng)情況、胃腸道疾病史、手術(shù)史等8 項(xiàng)影響因素納入多因素Logistic 回歸。結(jié)果顯示女性患者中，在矯正了其他因素后，存在胃腸道疾病史、存在手術(shù)史、電解質(zhì)紊亂、在緊張焦慮情緒、化療前24 h 出現(xiàn)惡心嘔吐、存在化療嘔吐史的患者發(fā)生CINV 的概率更高；且患者使用的化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高，CINV 發(fā)生的概率越大。詳見(jiàn)表4。

表4 女性多因素Logistic 回歸結(jié)果Tab 4 Multivariate Logistic regression results for women

根據(jù)Logistic 回歸結(jié)果，男、女均有的獨(dú)立危險(xiǎn)因素6 項(xiàng)，為胃腸道疾病史、手術(shù)史、電解質(zhì)紊亂、化療前24 h 惡心嘔吐、化療嘔吐史、化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。男性特有的獨(dú)立危險(xiǎn)因素3 項(xiàng)，為體表面積、首次化療、阿片類(lèi)止痛藥應(yīng)用。女性特有的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1 項(xiàng)，為化療前緊張焦慮情緒。詳見(jiàn)圖1。

圖1 不同性別獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)比圖Fig 1 Independent risk factors for different genders

2.4 性別對(duì)于CINV 的影響

在矯正了體表面積、胃腸道疾病史、手術(shù)史、電解質(zhì)、緊張焦慮情緒、化療前24 h 惡心嘔吐、首次化療、化療嘔吐史、化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、止痛藥應(yīng)用等10 項(xiàng)危險(xiǎn)因素后，性別可影響CINV 的發(fā)生，女性患者相對(duì)于男性（男性作為對(duì)照組）更易發(fā)生CINV（OR＝1.68，95%CI：1.13 ～2.48，P＝0.010）。詳見(jiàn)表5。

表5 性別對(duì)CINV 的影響Tab 5 Effect of gender on CINV

2.5 危險(xiǎn)因素的重要性

男性患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，化療前24 h 惡心嘔吐（100.0%），體表面積（96.5%），化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)（96.3%）重要性較高。女性患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)（100.0%），化療前24 h 惡心嘔吐（78.3%），緊張焦慮情緒（58.8%）重要性較高。詳見(jiàn)表6。

表6 不同性別危險(xiǎn)因素重要性Tab 6 Importance of risk factors for different genders

3 討論

3.1 研究設(shè)計(jì)

本文研究CINV 危險(xiǎn)因素的性別差異，采用回顧性病例對(duì)照研究，收集某院近5年化療患者的病歷資料，將所有可能與CINV 相關(guān)的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總，以CINV 的發(fā)生與否為終點(diǎn)，分為男性組和女性組，采用多因素Logistic 回歸來(lái)控制混雜因素的影響，將不同性別的危險(xiǎn)因素進(jìn)行對(duì)比分析，使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)各危險(xiǎn)因素的重要性。結(jié)果表明不同性別患者CINV 的危險(xiǎn)因素有所差異，胃腸道疾病史、手術(shù)史、電解質(zhì)紊亂、化療前24 h 惡心嘔吐、化療嘔吐史、化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)于男女均為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與多個(gè)研究的結(jié)果一致[6-7]。某些因素只對(duì)特定性別有所影響，如體表面積大小、使用阿片類(lèi)藥物、是否首次化療對(duì)男性CINV 的發(fā)生有影響，化療前的緊張焦慮情緒對(duì)女性CINV 的發(fā)生有影響。

本次研究采用多種方法控制偏倚，通過(guò)排除不完整病歷來(lái)排除因殘缺項(xiàng)而導(dǎo)致的數(shù)據(jù)偏倚。依據(jù)CSCO 指南選擇帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松作為預(yù)防止吐方案，以排除因藥物不同而造成的偏倚。Logistic 回歸模型對(duì)于樣本量有一定的要求，通常要求陽(yáng)性樣本量為納入因素的15 ～20 倍，為了優(yōu)化模型，采用單因素分析、逐步回歸的方法對(duì)所統(tǒng)計(jì)的變量進(jìn)行篩選。將單因素分析的P值閾值設(shè)定為0.2，以防止誤刪某些可能的影響因素。篩選后兩組分別納入8 項(xiàng)、11 項(xiàng)因素，樣本量可以滿足要求。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種新的預(yù)測(cè)結(jié)果的方法，在預(yù)測(cè)性能上與Logistic 回歸相似[8]，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)能以影響因素的重要性和標(biāo)準(zhǔn)化重要性（影響因素重要性指標(biāo)值除以該因素最大值）來(lái)評(píng)價(jià)影響因素的貢獻(xiàn)度大小[9-10]。

3.2 結(jié)果分析

化療劑量通常根據(jù)患者的體表面積計(jì)算所得[11]，化療劑量與臨床療效和毒性之間存在關(guān)聯(lián)，但目前對(duì)于體表面積較大者是否應(yīng)調(diào)整劑量尚有爭(zhēng)議。Schwartz 等[12]研究認(rèn)為，使用紫杉醇治療婦科腫瘤體表面積＞2 m2時(shí)無(wú)須減量，接受全劑量不會(huì)出現(xiàn)過(guò)度的毒性。Lyman 等[13]研究認(rèn)為體表面積較大的患者接受全劑量化療不會(huì)承受更大的毒性，接受低劑量化療會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)率和相關(guān)死亡率的增加。但Furlanetto 等[14]研究認(rèn)為體表面積＞2 m2時(shí)根據(jù)實(shí)際體表面積接受足量化療的患者發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究結(jié)果顯示，男性患者的體表面積是CINV 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，體表面積越大發(fā)生CINV 概率越高。本次入選患者的化療劑量是根據(jù)體表面積計(jì)算所得，而在男性患者中體表面積＞2 m2的較女性更多，男性CINV 與體表面積相關(guān)性更強(qiáng)可能與此有關(guān)。

阿片類(lèi)藥物的效果存在性別差異，對(duì)于女性具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用[15]，相對(duì)于男性較小的劑量即可達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。目前已證實(shí)阿片類(lèi)藥物是引起術(shù)后惡心嘔吐的主要原因[16]，多項(xiàng)研究表明，帕洛諾司瓊用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐時(shí)，高劑量效果優(yōu)于低劑量[16-18]，帕洛諾司瓊的血藥濃度越大，對(duì)于阿片類(lèi)藥物引起的惡心嘔吐的效果越好。而對(duì)于CINV 的預(yù)防均采用靜脈滴注0.25 mg 帕洛諾司瓊，男性較女性體質(zhì)量大，因此在使用相同劑量的帕洛諾司瓊時(shí)體內(nèi)藥物濃度低于女性，同時(shí)男性使用阿片類(lèi)藥物的劑量大于女性，這可能是男性CINV 的發(fā)生與阿片類(lèi)藥物相關(guān)性更強(qiáng)的原因。

化療前緊張焦慮情緒是一種心理因素，即對(duì)化療有一種畏懼心理，甚至想放棄治療。Di 等[19]研究發(fā)現(xiàn)婦科腫瘤中CINV 的發(fā)生與焦慮水平關(guān)系密切，焦慮狀態(tài)會(huì)增加CINV 的風(fēng)險(xiǎn)。Yap 等[20]研究顯示醫(yī)師可用焦慮程度作為CINV 的預(yù)測(cè)指標(biāo)。腫瘤的確診會(huì)對(duì)患者的心理造成沖擊，男性患者高發(fā)肺癌和胃癌，確診時(shí)多見(jiàn)于中晚期，而女性多見(jiàn)于婦科腫瘤，確診時(shí)中晚期較少，有研究顯示，女性患者腫瘤的宣布確診與CINV 發(fā)作之間沒(méi)有關(guān)系[21]。因此腫瘤確診可能對(duì)男性造成的心理壓力更大。這可能導(dǎo)致男性首次化療時(shí)更為焦慮緊張，從而使男性首次化療的CINV 較高，矯正了首次化療的因素后，緊張焦慮對(duì)于CINV的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于女性患者，化療前緊張焦慮情緒是CINV 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.3 不足與改進(jìn)

本次研究存在一定的不足。在研究中，無(wú)法做到將所有與CINV 可能相關(guān)的因素全部納入分析，例如本次研究未統(tǒng)計(jì)女性患者孕吐史，原因是病歷中未記載。因未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性樣本，暈動(dòng)癥史也未納入分析。本次研究的變量以二分類(lèi)為主，在資料統(tǒng)計(jì)歸類(lèi)時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)因分組不夠細(xì)致而導(dǎo)致的信息缺失，這可能導(dǎo)致某些影響因素被忽視。緊張焦慮方面的數(shù)據(jù)源于病歷中醫(yī)師對(duì)于有焦慮傾向的患者進(jìn)行的量表評(píng)分記錄，并非所有患者都進(jìn)行了量表評(píng)分，這可能導(dǎo)致一定的偏倚。本次研究為回顧性病例對(duì)照研究，僅可說(shuō)明影響因素與結(jié)果存在相關(guān)性，并不能證明其存在因果關(guān)系，仍需前瞻性試驗(yàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

4 結(jié)論

性別對(duì)于CINV 的發(fā)生有一定的影響，不同性別患者的危險(xiǎn)因素有所不同。體表面積更大、使用阿片類(lèi)藥物、首次化療的男性更容易發(fā)生CINV；存在緊張焦慮情緒的女性更容易發(fā)生CINV。