印冠錦 張夢陽 吳惠庶

(神州醫(yī)療科技股份有限公司 北京 100080) (中國政法大學中加法律研究中心 北京 100088)

洪 娜 弓孟春

(神州醫(yī)療科技股份有限公司 北京 100080) (南方醫(yī)科大學衛(wèi)生與健康管理研究院 廣州 510515)

1 引言

1.1 真實世界數(shù)據(jù)概念和范疇

為了指導和規(guī)范申辦者利用真實世界數(shù)據(jù)生成真實世界證據(jù)從而支持藥物研發(fā)，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心于2021年4月15日頒布《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則(試行)》(以下簡稱《指導原則》)[1]。《指導原則》對真實世界數(shù)據(jù)(Real World Data，RWD)給出定義，即來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。真實世界證據(jù)(Real World Evidence, RWE)則是在RWD滿足適用性條件下，經(jīng)過科學、充分的分析產(chǎn)生的。目前我國真實世界數(shù)據(jù)主要分為醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、死亡登記數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、藥品安全性主動監(jiān)測數(shù)據(jù)、組學數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)、患者報告數(shù)據(jù)、自然人群隊列數(shù)據(jù)、個體健康監(jiān)測數(shù)據(jù)以及其他特定功能數(shù)據(jù)等。

1.2 制定真實世界數(shù)據(jù)相關(guān)標準的意義

建立統(tǒng)一的RWD標準將有利于解決數(shù)據(jù)來源相對獨立、封閉，數(shù)據(jù)系統(tǒng)種類繁多，存儲分散、標準不一，數(shù)據(jù)整合、交換困難，數(shù)據(jù)碎片化、信息孤島現(xiàn)象等問題，因此推動RWD在更大范圍和更深層次上傳播、共享和使用具有重要意義[2]，這一過程主要包括制定實施醫(yī)學術(shù)語定義、使用指導性規(guī)范以及建立術(shù)語規(guī)范化體系，如術(shù)語表、敘詞表、分類表、編碼、本體等。

1.3 真實世界數(shù)據(jù)標準國際研究現(xiàn)狀

目前各國政府機構(gòu)，如中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)，都已經(jīng)發(fā)布RWD標準框架相關(guān)文件，旨在評估RWD適應性，使RWD轉(zhuǎn)化為真實可用的RWE相關(guān)標準，為醫(yī)療器械審批和監(jiān)管決策提供指導和建議。例如美國國會公布的《21世紀治愈法案》，美國FDA的《美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》以及《用于藥品和生物制品提交的真實世界數(shù)據(jù)標準行業(yè)指南》，EMA的MINERVA項目定義和收集真實世界數(shù)據(jù)源的元數(shù)據(jù)等。

1.4 RWD應用存在的問題

從數(shù)據(jù)來源看，相較于傳統(tǒng)的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial, RCT)，RWD在記錄、采集以及數(shù)據(jù)存儲環(huán)節(jié)尚缺乏強有力的質(zhì)量控制，易導致數(shù)據(jù)缺失、記錄不準確等問題，這將在很大程度上影響后續(xù)的數(shù)據(jù)治理、應用以及可追溯性，研究者也難以發(fā)現(xiàn)問題并進行核對和修正。我國系統(tǒng)性RWD研究相較于歐美國家起步較晚，目前我國系統(tǒng)性RWD研究尚無成熟標準和規(guī)范借鑒。由于缺乏統(tǒng)一標準，RWD研究存在數(shù)據(jù)來源相對獨立、封閉，數(shù)據(jù)系統(tǒng)種類繁多，存儲分散、標準不一，數(shù)據(jù)整合、交換困難，數(shù)據(jù)碎片化、信息孤島現(xiàn)象等問題。電子病歷數(shù)據(jù)還可能因記錄者對文字類型的主觀性差異，影響對臨床結(jié)局的客觀評價[1]。

2 真實世界數(shù)據(jù)的標準體系和研究進展

2.1 數(shù)據(jù)標準體系框架(表1)

2.1.1 CDISC CDASH 美國臨床數(shù)據(jù)交換標準協(xié)會(Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC)就數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)類型、數(shù)據(jù)提交建立以下5套標準[3-4]：基礎(chǔ)標準(Foundational Standards)、數(shù)據(jù)交換標準(Data Exchange Standards)、治療領(lǐng)域標準(Therapeutic Areas)、術(shù)語集(Terminology)和SHARE(Shared Health and Research Electronic Library)。CDISC在組織RWD方面的調(diào)研和研究時發(fā)現(xiàn)，RWD標準框架構(gòu)建將有助于加速數(shù)據(jù)共享、提升數(shù)據(jù)治理能力、提高數(shù)據(jù)一致性、加快新療法的開發(fā)、強化隱私保護[5]。2018年CDISC制定臨床數(shù)據(jù)獲取協(xié)調(diào)標準(Clinical Data Acquisition Standards Harmonization，CDASH)，為簡化和規(guī)范臨床試驗的數(shù)據(jù)收集和病例報告表(Case Report Form，CRF)提供設計標準[6-7]。定義一組基本數(shù)據(jù)采集字段并且這些字段會出現(xiàn)在CRF需要采集的信息上。基于CDASH設計CRF字段能夠保持數(shù)據(jù)標準的統(tǒng)一與數(shù)據(jù)的可追溯性，可以直接從CRF中抽取出大量符合研究數(shù)據(jù)表格模型的數(shù)據(jù)集，從而減少后期繁雜的映射轉(zhuǎn)換。近期美國FDA發(fā)布《用于藥品和生物制品提交的真實世界數(shù)據(jù)標準行業(yè)指南》，建議在提交包含真實世界數(shù)據(jù)的文件時應使用恰當?shù)腃DISC標準以確保完成數(shù)據(jù)提交[8]。

2.1.2 OHDSI/OMOP CDM 觀察性健康醫(yī)療數(shù)據(jù)科學與信息學(Observational Health Data Sciences and Informatics，OHDSI)項目是由美國哥倫比亞大學領(lǐng)導的全球非營利研究聯(lián)盟，主要研究醫(yī)學大數(shù)據(jù)分析解決方案，通過各組織間合作收集和分析數(shù)據(jù)結(jié)果，進而促進更好的決策和醫(yī)療。擁有超過6億人口的臨床數(shù)據(jù)規(guī)模，累計協(xié)作研究發(fā)表了上百篇論文[1,9]。OHDSI采用觀察性醫(yī)療結(jié)果合作組織(The Observational Medical Outcomes Partnership，OMOP)的通用數(shù)據(jù)模型(Common Data Model，CDM)。CDM是一套具有統(tǒng)一標準的數(shù)據(jù)模型，將觀察性數(shù)據(jù)的格式和內(nèi)容規(guī)范化，目的是將不同數(shù)據(jù)庫包含的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為通用格式，然后使用標準化數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)分析[10-11]。

2.1.3 FHIR 快速醫(yī)療互操作性資源(Fast Health Interoperable Resources，F(xiàn)HIR)概念于2011年提出，其建立在一系列被稱為“資源”的模塊化組件之上，可以任意組配用于對應工作系統(tǒng)。其特點包括注重實施、代碼庫豐富、即開即用的互操作性等[12-13]。

2.2 醫(yī)學術(shù)語標準

2.2.1 概述 將醫(yī)學術(shù)語標準化，可以解決表述與理解不一致的問題，繼而對臨床診療與醫(yī)學科研中所用到的語言進行統(tǒng)一命名起到重要作用，協(xié)助不同醫(yī)療信息系統(tǒng)之間互聯(lián)互通及數(shù)據(jù)共享。目前應用較多的醫(yī)學術(shù)語標準包括綜合性臨床醫(yī)學術(shù)語、疾病分類與編碼、觀測指標等，見表2。

表2 常用術(shù)語標準

2.2.2 SNOMED CT 醫(yī)學系統(tǒng)命名法-臨床術(shù)語(Systematized Nomenclature of Medicine Clinical Terms，SNOMED CT)，是當前國際上使用范圍最廣的臨床醫(yī)學術(shù)語標準，包含19個層級體系，概念表、描述表和語義關(guān)系表是其最基本的組成單元。SNOMED CT目前已應用于80多個國家和地區(qū)，在美國、加拿大、新西蘭、英國和澳大利亞等國家SNOMED CT被認可為國家標準[2,14]。

2.2.3 ICD 國際疾病分類(International Classification of Diseases，ICD)是疾病分類統(tǒng)計術(shù)語集合。主要用于死亡和重要疾病的歸類統(tǒng)計，以便于健康系統(tǒng)資源規(guī)劃。國際上70%的健康資源都是通過該系統(tǒng)的統(tǒng)計結(jié)果加以分配使用的。目前全球通用的是第10次修訂本，統(tǒng)稱為ICD-10。ICD-11中文版于2018年編寫完成，自2019年3月起實施[15]。

2.2.4 LOINC 觀測指標標識符邏輯命名與編碼系統(tǒng)(Logical Observation Identifiers Names and Codes，LOINC)是一套包含實驗室結(jié)果和影像結(jié)果的檢驗代碼系統(tǒng)。涵蓋血清學、毒物、微生物、放射醫(yī)學報告等指標。成份與分析物名稱、時間、檢查與檢驗屬性類型、標尺與檢測方法、體系/樣本類型是目前LOINC的重要組成部分[4,13]。

2.3 質(zhì)量控制標準

RWD質(zhì)量控制的關(guān)鍵是確保數(shù)據(jù)的完整性、準確性和透明性。多個國家的監(jiān)管機構(gòu)在發(fā)布的指導原則中提到將數(shù)據(jù)完整性標準作為臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量的國際通行原則。此外臨床試驗數(shù)據(jù)管理應嚴格遵循國家藥監(jiān)部門發(fā)布的《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導原則》《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，其均為傳統(tǒng)藥物或醫(yī)療器械的臨床試驗遵循的標準，對于RWD質(zhì)量控制具有借鑒意義。我國在RWD質(zhì)量控制方面出臺了一系列指導性文件，包括《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則(試行)》《2018真實世界研究指南》《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)》，其中均提出一些指導性原則。

2.4 隱私安全及隱私保護標準

2.4.1 國外標準 患者個人隱私與健康數(shù)據(jù)在真實世界數(shù)據(jù)的處理與應用中需要被重點關(guān)注與保護。國外數(shù)據(jù)安全與隱私保護所依托的標準主要有《健康保險流通與責任法案》(Health Insurance Portability and Accountability Act，HIPPA)涉及的隱私控制方面的內(nèi)容，以及歐洲《通用數(shù)據(jù)保護條例》(General Data Protection Regulation，GDPR)。其中HIPAA對于數(shù)據(jù)安全的要求可以分為技術(shù)層面、物理層面、行政層面和基本安全基線4個層次，對于個人信息的保護則是基于對患者隱私權(quán)利來設計的[7]。不同于歐洲的頂層制度設計，GDPR所認為的個人信息權(quán)屬于人權(quán)的一部分，因此對可攜帶權(quán)、最小目的限制等方面均做出詳細規(guī)制。

2.4.2 國內(nèi)標準 近年來隨著法律體系的逐步完善，我國對于數(shù)據(jù)保護的監(jiān)管體系向縱深發(fā)展并逐步細化。隨著《網(wǎng)絡安全法》《數(shù)據(jù)安全法》《個人信息保護法》相繼出臺，數(shù)據(jù)分類分級、關(guān)鍵基礎(chǔ)設施認定等一系列政策法規(guī)及制度體系落地，各數(shù)據(jù)權(quán)利主體的權(quán)益有了法律層面的有效保障。

2.5 注冊及報告標準

真實世界研究(Real World Study，RWS)是臨床研究的一種，目前在我國遵循一般臨床試驗的注冊要求。中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)加入了世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊中心平臺。平臺規(guī)定了所有的在人體中和采用取自人體的標本進行的研究，包括各種干預措施療效和安全性的有對照或無對照試驗(如RCT、病例-對照研究、隊列研究及非對照研究)、預后研究、病因?qū)W研究和診斷技術(shù)、試劑、設備等的診斷性試驗，均需注冊并公告。關(guān)于數(shù)據(jù)報告，要求注冊表中提供臨床試驗計劃使用的數(shù)據(jù)收集和管理系統(tǒng)信息。中國臨床試驗注冊中心于2016年3月14日起要求在填注冊申請表時填入公開原始數(shù)據(jù)計劃[6,11]。

3 國內(nèi)RWD標準面臨的挑戰(zhàn)與建議

3.1 語義標準和數(shù)據(jù)模型缺失

通用數(shù)據(jù)模型(CDASH、OMOP CDM、FHIR)和語義標準(SNOMED CT、ICD、LOINC)均來源于國外，由于其自身特點和應用場景不同，國內(nèi)各類機構(gòu)中仍呈現(xiàn)出多種語義標準和數(shù)據(jù)模型共存的現(xiàn)象。借鑒國外現(xiàn)有成果與先進經(jīng)驗，建設具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中文醫(yī)學數(shù)據(jù)模型與術(shù)語體系，推動中文醫(yī)學數(shù)據(jù)標準化任重而道遠。

3.2 個人信息保護不完善

盡管近年來我國對于數(shù)據(jù)保護的監(jiān)管體系逐步向縱深發(fā)展細化，但是對于個人數(shù)據(jù)的保護仍處于前期探索階段，對于個人數(shù)據(jù)的使用、調(diào)用和相關(guān)管理仍基于管理框架和控制點等比較粗獷的管理方式，沒有細化到字段層面[16]。同時對于脫敏技術(shù)、隱私計算技術(shù)等新技術(shù)的使用尚缺乏相關(guān)法律法規(guī)標準，給實踐過程的合規(guī)性帶來很大挑戰(zhàn)。如“匿名化”是法律概念，不能僅通過技術(shù)上的判斷得到認定，再識別風險仍然存在[17]；如果合規(guī)架構(gòu)建立在對特定匿名化技術(shù)的信任之上，則需結(jié)合現(xiàn)有案例并綜合考慮法律上所有客觀場景因素，對技術(shù)是否足以在法律上認定為匿名化做出論證。此外“透明化原則到底需要做到什么程度算是法律所接受的”等問題都需要在真實世界研究中進一步加以考慮以切實保護患者隱私。

3.3 質(zhì)量控制及報告體系欠缺

針對質(zhì)量控制及報告體系我國已出臺相關(guān)指導性文件。中國針灸學會編制了《真實世界臨床研究數(shù)據(jù)管理規(guī)范(征求意見稿)》，較為詳細地闡述了數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員資質(zhì)、培訓、數(shù)據(jù)管理流程等具體要求。但截至目前尚未形成明確的評價工具用以報告真實世界研究中RWD質(zhì)量。盡管目前RWS注冊仍按照傳統(tǒng)臨床試驗要求進行，但由于其研究設計等方面具有獨特性，因此有必要制定單獨的注冊標準。

3.4 我國RWD標準建設建議

3.4.1 針對語義標準和數(shù)據(jù)模型缺失問題 建議行業(yè)內(nèi)整體全面規(guī)劃醫(yī)學語義標準和數(shù)據(jù)模型，例如建立以SNOMED CT為核心的醫(yī)學語義標準，中文數(shù)據(jù)模型的建立參照OMOP CDM；創(chuàng)造良好標準和數(shù)據(jù)實施環(huán)境，加強院內(nèi)數(shù)據(jù)治理，打通系統(tǒng)間的信息“孤島”，促進科研合作、共享；加強與OHDSI、CDISC等國際機構(gòu)的合作；加強行業(yè)間交流合作與創(chuàng)新。

3.4.2 針對個人信息保護粗放問題 建議進一步細化個人數(shù)據(jù)使用和調(diào)用的管理方式，例如數(shù)據(jù)方對數(shù)據(jù)進行加密、脫敏，在物理層面和系統(tǒng)層面對訪問權(quán)限進行管控，計算方數(shù)據(jù)計算時使用聯(lián)邦學習等隱私保護技術(shù)；政策制定方應完善新技術(shù)相關(guān)法律法規(guī)標準，積極建立統(tǒng)一完備的行業(yè)標準，在實踐中對個人信息保護技術(shù)進行充分論證；政策監(jiān)管方應與申請方及時溝通交流，保證研究符合相關(guān)法律法規(guī)標準，保障個人隱私安全。

3.4.3 針對質(zhì)量控制及報告體系欠缺問題 建議完善RWD質(zhì)量管理體系；制定RWD標準操作流程；定期培訓專業(yè)人員；學習國外先進注冊標準，結(jié)合國情制定我國注冊標準。例如建立RWS透明化制度，在研究方案預注冊發(fā)表,統(tǒng)計分析計劃(Statistical Analysis Plan，SAP)制定,數(shù)據(jù)清洗方案等方面接受監(jiān)督。積極融入中國真實世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟(China Real World Data and Studies Alliance，ChinaREAL)，通過科學且嚴密的頂層設計建立系列RWD與RWS技術(shù)規(guī)范體系，促進高質(zhì)量RWE的產(chǎn)生。

4 結(jié)語

總體來看我國RWD標準研究體系尚缺乏整體規(guī)劃，存在條塊分割問題。一些標準在一定范圍、地域、系統(tǒng)內(nèi)適用，但不足以成為行業(yè)認可的公共準則。目前尚未有涵蓋臨床癥狀、實驗室檢查、診斷、藥物、疾病分類、臨床實踐的術(shù)語標準，現(xiàn)有中文臨床術(shù)語存在術(shù)語范圍局限、體系不完整、結(jié)構(gòu)不合理等問題[18]。在未來RWD支持的RWE研究框架下，安全機制下的多方合作、基于高通量多組學RWD的RWE研究成為必然趨勢。來自政府、學術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界等多方合作的RWD標準化框架有助于臨床隊列數(shù)據(jù)的有效整合與共享，在多方共識的基礎(chǔ)上基于大規(guī)模真實世界數(shù)據(jù)開展高質(zhì)量研究[19]。此外全自動高通量表型化技術(shù)與臨床表型組建設、基于多組學RWD的RWE研究，可對生命過程、疾病等集合大量影響因子的復雜生命現(xiàn)象進行高層次的分析、解讀，將大力推動新型疾病相關(guān)生物標志物的發(fā)現(xiàn)以及精準醫(yī)學的高速發(fā)展。