陳金娣，陳寧，覃丹

[1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095；3.廣東省第二中醫(yī)院（黃埔院區(qū)），廣東廣州 510700]

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是中國慢性疾病的重點防治對象，而急性加重期占據(jù)了慢性阻塞性肺疾病病程中的重要地位，是導(dǎo)致住院率和死亡率升高的關(guān)鍵原因[1-2]。急性加重危險窗期是急性加重期到穩(wěn)定期的過渡階段[3]，該時期的咳嗽、咳痰等癥狀雖好轉(zhuǎn)但未消失，肺功能未恢復(fù)到穩(wěn)定狀態(tài)，炎癥水平持續(xù)存在，容易導(dǎo)致患者急性加重再發(fā)。李建生等[4]提出危險窗期采取積極治療可有效減少患者此后的加重次數(shù)，降低死亡率，減輕經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前，慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期治療尚缺乏規(guī)范指導(dǎo)。辨證論治是中醫(yī)藥治療的特色，在治療AECOPD患者方面療效確切，安全性高，具有一定優(yōu)勢[5]。自血療法是中醫(yī)特色療法之一，具有針刺、穴位注射、放血療法等多種功效，通過運用自身血液刺激穴位，可達(dá)到抑制炎癥因子、調(diào)控免疫功能等作用[6]。李俊雄等[7-9]研究發(fā)現(xiàn)，運用自血療法治療COPD臨床療效顯著?；诖?，我科以燥濕化痰、健脾益肺為法，以厚樸麻黃湯和四君子湯為基礎(chǔ)，創(chuàng)建了化痰固本湯，并結(jié)合中醫(yī)外治法與內(nèi)治法的優(yōu)勢，運用自血療法聯(lián)合化痰固本湯治療AECOPD危險窗期痰濕阻肺兼肺脾氣虛證患者，取得令人滿意的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年10月至2021年6月在廣東省第二中醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院治療后的AECOPD危險窗期痰濕阻肺兼肺脾氣虛患者，共80例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各40例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過廣東省第二中醫(yī)院倫理委員會的審查批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）AECOPD診斷、分級標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版》[10]。（2）急性加重危險窗期診斷參照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[11]出院標(biāo)準(zhǔn)和《2021年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略》[12]中AECOPD患者出院規(guī)范，初步制定急性加重危險窗期診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①經(jīng)過積極有效治療后，患者病情顯著好轉(zhuǎn)；②生命體征平穩(wěn)：體溫正常，平靜時心率≤100次/min、呼吸頻率≤24次/min、收縮壓≥90 mmHg，且臨床穩(wěn)定12～24 h；③動脈血氧飽和度（SaO2）≥90%或者呼吸空氣條件下氧分壓（PaO2）≥60 mmHg；④對短效β2受體激動劑（SABA）吸入時間間隔大于4 h/次；⑤白細(xì)胞計數(shù)（WBC）＜10×109/L或中性粒細(xì)胞百分比（NE%）≤70%；⑥無抗菌藥使用；⑦患者能夠進(jìn)食，且睡眠不受呼吸困難的影響。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）辨病標(biāo)準(zhǔn)：參照全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[13]的“肺脹病”制定COPD中醫(yī)辨病標(biāo)準(zhǔn)。（2）辨證標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011版）》[14]中痰濕阻肺兼肺脾氣虛證型執(zhí)行。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)治療后進(jìn)入危險窗期；②中醫(yī)證型為痰濕阻肺兼肺脾氣虛證；③年齡為18～80歲；④同意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①法律規(guī)定殘疾的患者（盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙、肢體殘疾）；②合并有嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病的患者；③合并支氣管擴張、活動性肺結(jié)核、肺栓塞、氣胸、胸腔積液等肺部疾病的患者；④需呼吸機輔助通氣的患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)①治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需額外醫(yī)療救治的患者；②治療過程達(dá)急性加重標(biāo)準(zhǔn)的患者；③治療過程依從性差，自行中斷治療，無法判斷療效的患者；④資料不全，影響療效判斷的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予吸入沙美特羅氟替卡松粉吸入劑治療，即按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版》[10]中的診療建議，選用沙美特羅氟替卡松粉吸入劑（舒利迭，法國Glaxo Wellcome Production；批準(zhǔn)文號：注冊證號H20150324；規(guī)格：50μg/500μg），每次1吸，每日2次。連續(xù)治療14 d后判斷療效。

1.6.2 治療組 在對照組的基礎(chǔ)上給予自血療法聯(lián)合化痰固本湯治療。①中藥治療。化痰固本湯的方藥組成：蜜麻黃6 g，苦杏仁、紫蘇子、厚樸、桔梗、五味子各10 g，茯苓、丹參各15 g，黨參、補骨脂、白術(shù)各20 g。每天1劑，常規(guī)煎取200 mL（由廣東省第二中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮），分2次于早晚飯后1 h溫服。②自血療法。取穴：主穴：肺俞、大杼、風(fēng)門、定喘；配穴：腎虛加腎俞，脾虛加脾俞、足三里，痰多加豐隆。每日一組穴位，主配穴搭配，每次每側(cè)穴位注射1.5 mL靜脈血，隔天1次[8]。連續(xù)治療14 d后判斷療效。

1.7 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[15]，對咳嗽、咳痰、喘息、氣短等主要癥狀進(jìn)行分級量化評分，具體分級量化評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。分值越高，表示癥狀越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

表1 中醫(yī)證候觀察指標(biāo)分級量化評分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Quantitative grading criteria for the observation indexes of TCM syndromes

1.7.2 肺功能檢測 觀察2組患者治療前后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）及FEV1/FVC比值等肺功能指標(biāo)的變化情況。

1.7.3 炎性因子測定 觀察2組患者治療前后血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等炎性因子水平的變化情況。其中，CRP采用免疫比濁法測定，IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定。

1.7.4 運動耐力測定 采用6 min步行試驗測定患者的運動耐力。觀察2組患者治療前后6 min步行距離的變化情況。

1.7.5 呼吸困難程度評估 采用改良英國醫(yī)學(xué)研究學(xué)會呼吸困難指數(shù)（modified British Medical Research Council，mMRC）評估患者的呼吸困難程度。分值越高，表示呼吸困難程度越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后mMRC的變化情況。

1.7.6 復(fù)發(fā)情況 隨診半年內(nèi)符合急性加重期診斷者定義為復(fù)發(fā)。比較2組患者的首次急性加重平均天數(shù)。

1.7.7 安全性評價 觀察2組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，評價2組治療方案的安全性。

1.8 中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[15]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況評估療效。證候積分減少率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床控制：證候積分減少率≥95%；顯效：70%≤證候積分減少率＜95%；有效：30%≤證候積分減少率＜70%；無效：證候積分減少率＜30%?？傆行?（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析；不符合正態(tài)分布者用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)秩和檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較治療組40例患者中，男32例，女8例；年齡39～80歲，平均（65.13±12.85）歲。對照組40例患者中，男35例，女5例；年齡41～80歲，平均（66.25±10.59）歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的均衡性良好，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組的下降幅度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s，分）

表2 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數(shù)/例40 40治療前16.10±2.68 15.65±1.86治療后5.35±3.52①②8.55±4.46①

2.3 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的FEV1、FVC和FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.05），且治療組的改善幅度均略優(yōu)于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后肺功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of pulmonary function indexes in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment [±s或M（P25，P75）]

表3 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后肺功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of pulmonary function indexes in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment [±s或M（P25，P75）]

①P＜0.05，與治療前比較

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例40 40 40 40 FEV1/L 1.61±0.66 1.83±0.66①1.41±0.66 1.55±0.66①FVC/L 2.73±0.89 2.96±0.94①2.54±0.89 2.58±0.90①（FEV1/FVC）/%60（51，66）63（58，68）①54（45，63）61（49，68）①

2.4 2組患者治療前后6 min步行距離和mMRC比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的6 min步行距離和mMRC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的6 min步行距離和mMRC均較治療前改善（P＜0.05），且治療組的改善幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后6 min步行試驗和改良英國醫(yī)學(xué)研究學(xué)會呼吸困難指數(shù)（mMRC）比較Table 4 Comparison of 6-minute walking distance and mMRC dyspnea index in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s）

表4 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后6 min步行試驗和改良英國醫(yī)學(xué)研究學(xué)會呼吸困難指數(shù)（mMRC）比較Table 4 Comparison of 6-minute walking distance and mMRC dyspnea index in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例40 40 40 40 6 min步行距離/m 204.05±66.51 317.23±57.46①②202.00±53.21 261.63±65.08①mMRC/分2.70±0.46 1.30±0.69①③2.60±0.55 1.95±0.60①

2.5 2組患者治療前后血清IL-6和CRP水平比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清IL-6和CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清IL-6和CRP水平均較治療前下降（P＜0.05），且治療組的下降幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表5 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后血清IL-6、CRP水平比較Table 5 Comparison of serum IL-6 and CRP levels in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s）

表5 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后血清IL-6、CRP水平比較Table 5 Comparison of serum IL-6 and CRP levels in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例40 40 40 40 IL-6/（pg·mL-1）10.51±3.76 4.01±2.06①②9.11±4.09 7.56±3.28①CRP/（mg·L-1）17.03±6.15 7.54±3.44①②16.87±6.14 11.03±3.61①

2.6 2組患者發(fā)生首次急性加重平均天數(shù)比較表6結(jié)果顯示：治療組患者發(fā)生首次急性加重平均天數(shù)為（128.7±26.5）d，較對照組的（160.0±21.8）d明顯縮短，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表6 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者發(fā)生首次急性加重平均天數(shù)比較Table 6 Comparison of mean intervaltime for the first acute exacerbation in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage （±s）

表6 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者發(fā)生首次急性加重平均天數(shù)比較Table 6 Comparison of mean intervaltime for the first acute exacerbation in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage （±s）

①P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組例數(shù)/例40 40首次急性加重平均天數(shù)/d 128.7±26.5①160.0±21.8 t值5.780 P值0.000

2.7 2組患者中醫(yī)證候療效比較表7結(jié)果顯示：治療14 d后，治療組的總有效率為95.0%（38/40），對照組為70.0%（28/40），組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表7 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者中醫(yī)證候療效比較Table 7 Comparison of TCM syndrome efficacy in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage [例（%）]

2.8 安全性評價治療過程中，2組患者均未出 現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）以慢性呼吸道癥狀、肺結(jié)構(gòu)異常和肺功能損傷為主要特征，可預(yù)防、可治療[16]，其病死率隨吸煙人數(shù)的增加和人口老齡化的加劇而呈逐年上升趨勢，對患者家庭及社會造成了極大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。急性加重危險窗期于2011年由李建生等[4]提出，該時期介于穩(wěn)定期和加重期之間，因肺功能、炎癥因子等不穩(wěn)定因素影響，使患者存在急性再加重風(fēng)險。因此，在急性加重危險窗期施加干預(yù)，可有效幫助患者平穩(wěn)渡過危險窗期，減少急性加重頻率。

COPD屬中醫(yī)“肺脹病”范疇，本虛標(biāo)實為其主要病理性質(zhì)，肺、脾、腎三臟虧虛為主要本虛表現(xiàn)，痰濁、水飲、血瘀為主要標(biāo)實表現(xiàn)，也是肺脹病的主要病理因素。急性期以邪實為主，緩解期以臟腑虧虛為主，危險窗期介于二者之間，虛實夾雜居多[17]。因此，針對危險窗期，治療當(dāng)以益肺健脾固腎，化痰降濁并重為主。李俊雄等[7-9]經(jīng)多年研究，證實自血療法治療COPD可取得顯著療效。該治法同時具備針刺、放血和穴位注射三者功效。其中，針刺具有調(diào)整臟腑氣血，疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)和陰陽的功能；放血療效具有活血化瘀之功能，可使瘀血去而新血生；穴位注射是以經(jīng)絡(luò)腧穴與藥物治療相結(jié)合為原理，通過自身血液作為一種有效的刺激抗原，可引起非發(fā)熱性蛋白應(yīng)激，激活自身免疫細(xì)胞和功能，促進(jìn)免疫反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞吞噬和抗體產(chǎn)生[18]，減少促炎細(xì)胞因子分泌而發(fā)揮治療作用[19-20]。同時，中醫(yī)辨證論治獨具特色，我科以厚樸麻黃湯和四君子湯為基礎(chǔ)化裁而成的化痰固本湯，具有燥濕化痰、健脾益肺之功效。方中麻黃經(jīng)蜜制后，發(fā)汗解表力度削弱，宣肺平喘功效增強，苦杏仁與蜜麻黃一升一降，發(fā)揮其降氣止咳平喘功效，使肺氣宣降相宜而咳喘得止，為君藥；桔梗善上行而宣肺祛痰，厚樸善下氣而消痰，茯苓祛濕健脾，白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，以上4藥，燥濕化痰以消痰之標(biāo)，祛濕健脾益氣以治痰之本，為臣藥；黨參補中益氣以健脾，補骨脂納氣平喘以補腎；丹參活血通經(jīng)，五味子酸澀收斂、補腎寧心；又因肺與大腸相表里，腑氣不通則肺氣不降，故予種子類藥紫蘇子與苦杏仁相配伍以潤腸通便，降氣化痰。

COPD的特征性表現(xiàn)為氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥，其中C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素參與了肺部炎癥的級聯(lián)反應(yīng)。IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，其能放大炎癥效應(yīng)，促進(jìn)TH2細(xì)胞和TH17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫[21]，在COPD患者痰液中的表達(dá)水平升高[22]，且IL-6濃度與FEV1下降速度呈正相關(guān)[23]。通過本次研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥指標(biāo)方面，經(jīng)治療14 d后，治療組血清IL-6、CRP水平的下降幅度均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明自血療法聯(lián)合化痰固本湯可有效減少炎癥因子的釋放。在肺功能指標(biāo)方面，治療后治療組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC比值等肺功能指標(biāo)改善程度雖略優(yōu)于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），考慮可能與肺功能下降是炎性因子反復(fù)作用的結(jié)果，持續(xù)氣流受限不可逆，14 d療程不足以產(chǎn)生顯著改變有關(guān)。與此同時，治療后，治療組患者的6 min步行距離和mMRC評分較對照組明顯改善，首次急性加重平均天數(shù)較對照組明顯縮短，總有效率較對照組明顯提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），說明自血療法聯(lián)合化痰固本湯治療有利于提高慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者的生活質(zhì)量，可減少反復(fù)咳嗽、咳痰的發(fā)生，有效降低急性加重發(fā)生率。

《理瀹駢文》曰：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！北孀C論治是指導(dǎo)中醫(yī)臨床的基本原則和基礎(chǔ)，其中辨證是治療的前提和依據(jù)，論治是治療的手段和方法[24]。本研究運用外治法與內(nèi)治法協(xié)同施治，采用自血療法聯(lián)合化痰固本湯治療AECOPD危險窗期患者，充分發(fā)揮了中醫(yī)隨證遣方用藥的特色，體現(xiàn)了內(nèi)外施治、多途徑聯(lián)合治療的優(yōu)勢，因此取得了較滿意的療效。

綜上所述，運用自血療法聯(lián)合化痰固本湯治療AECOPD危險窗期患者，有助于患者平穩(wěn)度過危險窗期，減少急性加重風(fēng)險，提高患者生活質(zhì)量。