吳巧茹，王耀獻(xiàn)，楊涵雯，閆潤澤，王曉娜，張佳樂，姜偉民，孫衛(wèi)衛(wèi)

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病主要的微血管病變之一。在中國，DKD的總體發(fā)病率為21.8%[1]，而DKD的傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）負(fù)擔(dān)約占慢性腎臟病DALYs負(fù)擔(dān)的1/3[2]，可見DKD是一項(xiàng)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，并可造成巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。炎癥反應(yīng)活躍于整個(gè)DKD病程中[3]，發(fā)現(xiàn)并阻斷DKD發(fā)生發(fā)展過程中炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，可能有利于延緩DKD的進(jìn)展。中醫(yī)藥干預(yù)DKD進(jìn)展有一定療效。通過臨床觀察，我們發(fā)現(xiàn)DKD陽虛證患者相關(guān)炎癥因子水平升高。因此，本研究通過比較DKD陽虛證患者與非陽虛證患者的臨床特征與炎癥因子水平，分析探討DKD陽虛證與炎癥因子的相關(guān)性?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2016年11月至2019年12月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎內(nèi)科，明確診斷為DKD的患者，共106例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 DKD診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2007 NKF-K/DOQI指南[4]和2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)頒布的《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)》[5]，有明確的糖尿病病史，并出現(xiàn)以下任意1種情況者即可診斷：①蛋白尿（3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)查，3次中2次或以上結(jié)果異常）；②糖尿病視網(wǎng)膜病變伴有任意一期的慢性腎臟??；③腎活檢符合DKD病理學(xué)改變。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《實(shí)用中醫(yī)診斷學(xué)》[6]和《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[7]制定中醫(yī)證候要素，對(duì)患者癥狀進(jìn)行量化計(jì)分，按無、輕、中、重度4個(gè)等級(jí)分別賦予0、2、4、6分；舌象和脈象按無、有2種情況，分別賦予0、2分。陽虛證：①面浮肢腫；②畏寒肢冷；③夜尿頻多；④舌胖；⑤苔淡白；⑥脈弱無力或沉遲。具備上述任意2項(xiàng)且證候積分≥6分者即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡25～75歲，性別不限；③完成相關(guān)炎癥因子檢測(cè)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除出現(xiàn)以下任意1種情況的患者：①已接受腎臟替代治療的患者；②合并原發(fā)性腎小球疾病、急性感染性疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、心臟和肝臟等重要臟器功能不全的患者；③妊娠或準(zhǔn)備妊娠的患者。

1.5 觀察指標(biāo)①一般情況及中醫(yī)證候指標(biāo)：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓、癥狀、舌象、脈象等；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量等，其中腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）采 用CKD-EPI公式計(jì)算；③炎癥因子：檢測(cè)幾丁質(zhì)酶樣蛋白40（YKL-40）、腫瘤壞死因子受體1（TNFR-1）、成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）含量。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)檢測(cè)樣本的正態(tài)性。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)±四分位間距（M±Q）表示；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及構(gòu)成比表示。計(jì)量資料符合正態(tài)分布及方差齊性者兩因素間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊者采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。兩計(jì)量資料的相關(guān)性分析，符合正態(tài)分布采用Pearson相關(guān)性分析，非正態(tài)分布采用Spearman相關(guān)性分析。檢驗(yàn)水平為α=0.05，即以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及中醫(yī)證型本研究共納入病例106例，其中男性81例（占76.4%），女性25例（占23.6%）；年齡29～72歲，平均（56.43±8.62）歲；陽虛證患者48例，非陽虛證患者58例。

2.2 陽虛證證素分布各證素分布頻次從高到低依次為：夜尿頻多＞面浮肢腫=畏寒肢冷＞舌胖＞脈弱無力或沉遲＞苔淡白。出現(xiàn)頻率高于60%的證素為：面浮肢腫（68.8%）、畏寒肢冷（68.8%）和夜尿頻多（81.3%）。結(jié)果見圖1。

圖1 糖尿病腎臟?。―KD）陽虛證證素分布Figure 1 Distribution of syndrome elements of yang deficiency syndrome in diabetic kidney disease（DKD）

2.3 陽虛證與非陽虛證患者臨床特征比較

2.3.1 腎功能比較 陽虛證患者與非陽虛證患者相比，尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白總量升高，eGFR下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)果見表1。

2.3.2 其他指標(biāo)比較 陽虛證患者與非陽虛證患者相比，血總蛋白、血白蛋白水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。陽虛證患者的BMI、總膽固醇、甘油三酯水平均略高于非陽虛證患者，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

表1 糖尿病腎臟?。―KD）陽虛證與非陽虛證臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical features of diabetic kidney disease（DKD）with yang deficiency syndrome and non-yang deficiency syndrome（±s或M±Q）

表1 糖尿病腎臟?。―KD）陽虛證與非陽虛證臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical features of diabetic kidney disease（DKD）with yang deficiency syndrome and non-yang deficiency syndrome（±s或M±Q）

①P＜0.05，②P＜0.01，與非陽虛證組比較

臨床特征年齡/歲BMI/（kg·m-2）尿素氮/（mmol·L-1）血肌酐/（μmol·L-1）eGFR/（mL·min-1·173m-2）總膽固醇/（mmol·L-1）甘油三酯/（mmol·L-1）血總蛋白/（g·L-1）血白蛋白/（g·L-1）24 h尿蛋白總量/（g·24h-1）陽虛證（48例）57.98±8.20 25.61±4.73 7.20±4.68①101.25±65.40②72.56±52.84②4.66±2.65 1.85±1.50 68.30±11.38①40.55±14.00②2.01±3.49②非陽虛證（58例）55.16±8.81 24.80±3.27 6.44±3.94 77.30±47.88 101.36±46.16 4.65±1.30 1.78±1.31 71.75±10.00 43.95±6.83 0.59±1.71 P值0.093 0.219 0.022 0.007 0.005 0.842 0.581 0.020 0.008 0.001

2.4 炎癥因子與腎功能的相關(guān)性相關(guān)性分析結(jié)果顯示：YKL-40、TNFR-1、FGF-23與尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白總量呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果見表2。

表2 炎癥因子與腎功能的相關(guān)性Table 2 Correlation between inflammatory factors and renalfunction

2.5 陽虛證與非陽虛證患者炎癥因子水平比較陽虛證患者與非陽虛證患者相比，YKL-40、TNFR-1、FGF-23水平均升高，其中兩證型間TNFR-1比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果見表3。

表3 糖尿病腎臟病（DKD）陽虛證與非陽虛證炎癥因子水平比較Table 3 Comparison of inflammatory factor levels in diabetic kidney disease（DKD）with yang deficiency syndrome and non-yang deficiency syndrome（M±Q）

3 討論

糖尿病腎臟?。―KD）的進(jìn)展涉及炎癥、纖維化、內(nèi)皮功能障礙、腎小管間質(zhì)損傷、足細(xì)胞損傷、細(xì)胞外基質(zhì)重塑等多個(gè)層面，而炎癥反應(yīng)活躍于整個(gè)病程中[3]。腎臟炎癥反映了對(duì)不同刺激（如氧化應(yīng)激、內(nèi)毒素、糖尿病等）的局部或全身反應(yīng)，這種反應(yīng)的特點(diǎn)是免疫細(xì)胞在腎小球和腎間質(zhì)浸潤，以恢復(fù)組織功能。但隨著病情的進(jìn)展，炎癥介質(zhì)（如促炎細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和黏附分子等）釋放過多，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等，最終導(dǎo)致腎臟的病理生理學(xué)改變[3，8]。慢性炎癥刺激的存在可導(dǎo)致組織正常修復(fù)過程的失調(diào)[8]。因此，發(fā)現(xiàn)并阻斷DKD發(fā)生發(fā)展過程中炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，有望為DKD的治療提供更多方向。

研究[3，9-10]發(fā)現(xiàn)，YKL-40、TNFR-1濃度的升高與DKD的進(jìn)展和eGFR下降有關(guān)。YKL-40是一種低分子量糖蛋白，由腎臟分泌，經(jīng)近曲小管分解代謝，因含有酪氨酸（Y）、賴氨酸（K）、亮氨酸（L）等3個(gè)N端氨基酸而得名。YKL-40分布在不同的炎癥組織和血管平滑肌細(xì)胞中，是急慢性炎癥的炎性標(biāo)志物之一，且與糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)病相關(guān)[9]。Umapathy D等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，2型糖尿病患者和DKD患者的YKL-40水平顯著升高，而DKD患者的YKL-40水平比2型糖尿病患者升高更明顯。TNFR-1是一種細(xì)胞表面受體，表達(dá)于腎小球和管周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中，可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和炎癥反應(yīng)，與早期腎小球結(jié)構(gòu)病變和腎臟疾病進(jìn)展有關(guān)[10]。FGF-23是磷穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子，與內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化和DKD進(jìn)展等相關(guān)，高糖環(huán)境可能通過激活炎癥通路而影響FGF-23水平[11]。本課題組前期研究[12]發(fā)現(xiàn)，隨著DKD進(jìn)展，F(xiàn)GF-23逐步升高，F(xiàn)GF-23對(duì)DKD病情評(píng)估有一定價(jià)值。本研究中，YKL-40、TNFR-1、FGF-23與尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白總量呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，表明YKL-40、TNFR-1、FGF-23與腎臟病傳統(tǒng)病情評(píng)估指標(biāo)表現(xiàn)出一致的變化趨勢(shì)。

本研究結(jié)果表明，DKD陽虛證患者與非陽虛證患者相比，尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白總量水平升高，eGFR、血總蛋白、血白蛋白水平下降，提示患者處于“虛實(shí)夾雜”的狀態(tài)?！疤摗敝饕憩F(xiàn)為腎陽虛。腎陽不足，溫煦失職，故見畏寒肢冷；蒸騰氣化失司，水濕泛溢肌膚，故見面浮肢腫；腎關(guān)失守，精微外泄，故見夜尿頻多、尿夾泡沫。“實(shí)”主要指病情遷延過程中，痰、濕、濁、瘀等有形實(shí)邪繼續(xù)堆積，難以排出，故見尿素氮、血肌酐等升高。本研究還發(fā)現(xiàn)，陽虛證患者YKL-40、TNFR-1及FGF-23水平高于非陽虛證患者，此現(xiàn)象與李東垣所言的“陰火”病機(jī)相契合?！镀⑽刚摗氛J(rèn)為，元?dú)獠蛔闶钱a(chǎn)生“陰火”的根源之一。元?dú)飧谀I，賴于脾。腎陽虛衰，元?dú)馓潛p，則脾氣所散之精不能上歸于肺，反化為濕濁之邪下流于腎，痞塞下焦，陰火上沖，蒸蒸而熱[13]。陽氣不足，免疫力低下，機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，炎癥因子升高。治療上應(yīng)緊抓病機(jī)，借鑒李東垣所倡“甘溫除熱法”，酌用甘溫之品以補(bǔ)益脾腎，使陽氣得升而陰火斂降，糾正導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)的病理因素。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)DKD陽虛證患者與非陽虛證患者相比，腎功能更差，YKL-40、TNFR-1、FGF-23等相關(guān)炎癥因子水平更高。臨床治療DKD陽虛證患者時(shí)，應(yīng)察其證候，審其病機(jī)，借鑒李東垣所倡導(dǎo)的“甘溫除熱法”，以糾正微炎癥狀態(tài)。