宋 楠，李 奕

患者女性，56歲，1個(gè)月前于外院CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺上葉磨玻璃病變，右肺局限性支氣管擴(kuò)張，右側(cè)葉間胸膜局限性肥厚。為求進(jìn)一步診治，遂來(lái)我院就診?；颊吲加行貝?，不伴發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血。體檢：體溫正常，無(wú)頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)腫大，雙肺聽(tīng)診呼吸音清，未聞及干濕羅音，血尿常規(guī)、肝腎功能正常。頭顱、肝膽脾胰、腎上腺檢查均未見(jiàn)明顯異常，未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)。胸部CT示：右肺尖磨玻璃結(jié)節(jié)，大小1.7 cm×1.3 cm；右肺中葉小結(jié)節(jié)，大小1.0 cm×0.8 cm；右肺中、下葉炎癥。血清腫瘤標(biāo)志物：NSE和CK19升高?；颊咝行厍荤R下右肺上葉、右肺中葉病灶及區(qū)域淋巴結(jié)切除。

病理檢查眼觀：右肺上葉組織1塊，大小8.5 cm×5 cm×3 cm，近胸膜見(jiàn)灰白色結(jié)節(jié)，大小1.5 cm×1 cm×0.9 cm，周界不清；右肺中葉組織1塊，大小7 cm× 4 cm× 1.5 cm，距手術(shù)切緣1.5 cm見(jiàn)灰白色結(jié)節(jié)，直徑1.0 cm，周界清。鏡檢：右肺上葉病變，腫瘤細(xì)胞聚集排列擁擠重疊呈腺泡狀，腫瘤細(xì)胞異型性明顯，核大空泡狀，染色質(zhì)粗糙，可見(jiàn)核仁，腺體浸潤(rùn)間質(zhì)(圖1)，可見(jiàn)局灶間質(zhì)促結(jié)締組織反應(yīng)性增生。右肺中葉病變，見(jiàn)大量異型的圓形細(xì)胞彌漫增生，腫瘤細(xì)胞中等偏大，細(xì)胞核圓形或卵圓形(圖2)，核染色質(zhì)粗顆粒聚邊或空泡狀，可見(jiàn)單個(gè)或多個(gè)小核仁，核分裂象多見(jiàn)，少量細(xì)胞質(zhì)，略嗜酸；腫瘤細(xì)胞被增生的纖維條索分割呈巢、片狀。病灶周?chē)谓M織中有較多小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫表型：異型細(xì)胞p53、CD20(圖3)、PAX-5、Mum-1、BCL-2、BCL-6(+)，CD3、C-myc(散在+)，CK7、TTF-1、CK5/6、p40、CD10、CD30、EMA、ALK(-)，Ki-67增殖指數(shù)約90%(圖4)，EBER(-)。

圖1 右肺上葉腫瘤細(xì)胞聚集排列擁擠重疊呈腺泡狀，腫瘤細(xì)胞異型性明顯，腺體浸潤(rùn)間質(zhì) 圖2 右肺中葉腫瘤細(xì)胞圓形，彌漫分布，體積較大，胞質(zhì)少，異型性明顯，胞核卵圓形，部分見(jiàn)大核仁 圖3 右肺中葉腫瘤細(xì)胞CD20陽(yáng)性，SP法 圖4 右肺中葉腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)約90%，SP法

病理診斷：(1)浸潤(rùn)性腺癌，腺泡型+貼壁型。(2)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)，考慮生發(fā)中心外活化B細(xì)胞來(lái)源，結(jié)合C-myc(散在+)，BCL-2、BCL-6(+)，可疑為“三打擊”淋巴瘤。

討論多原發(fā)惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasms, MPMN)是指同一患者單個(gè)器官或多個(gè)器官同一時(shí)間或先后發(fā)生原發(fā)惡性腫瘤。有研究發(fā)現(xiàn)[1]，MPMN常見(jiàn)于中老年人，好發(fā)于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等，病理組織類(lèi)型多為實(shí)體瘤合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中以DLBCL最常見(jiàn)，本例與之相符。

肺原發(fā)性惡性腫瘤以肺腺癌較為常見(jiàn)(60%)，多認(rèn)為其起源于小的支氣管黏膜上皮，老年患者較多，病因尚不清楚，通常認(rèn)為與吸煙、電離輻射、放化學(xué)物質(zhì)接觸有關(guān)。WHO(2015)肺腺癌病理學(xué)依據(jù)其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)[2]，分為原位腺癌、微浸潤(rùn)腺癌及浸潤(rùn)性腺癌三種類(lèi)型。肺腺癌屬于周?chē)头伟?，肉眼可?jiàn)位于肺外周部的孤立性結(jié)節(jié)；鏡下見(jiàn)正常肺泡結(jié)構(gòu)消失，腫瘤細(xì)胞豐富，排列擁擠，細(xì)胞異型性大，肺泡間隔增寬，有肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)，腫瘤細(xì)胞可排列成腺樣結(jié)構(gòu)及篩孔樣結(jié)構(gòu)等。

肺部也易于發(fā)生淋巴瘤，其中DLBCL約占10%[3]。肺DLBCL在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)與肺癌極為相似，是一種極為罕見(jiàn)的惡性淋巴組織增殖性疾病，其病因不明。目前，認(rèn)為是在長(zhǎng)期的各種抗原刺激下如吸煙、感染、自身免疫疾病等逐漸產(chǎn)生，屬于防御反應(yīng)，多見(jiàn)于老年男性或免疫抑制患者；常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括全身癥狀和呼吸道癥狀，并無(wú)特異性。因此，常被誤診為炎癥性疾病，少數(shù)患者出現(xiàn)伴冷球蛋白血癥的血管炎，癥狀和體征對(duì)診斷沒(méi)有意義。影像學(xué)可出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊或?qū)嵶冇?。其發(fā)病機(jī)制仍不明確，研究顯示可以原發(fā)，也可由低度惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來(lái)，如黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤發(fā)生t(11; 18)(q21; q21)染色體易位轉(zhuǎn)化為DLBCL[4]。肺DLBCL為多發(fā)性的肺外周部實(shí)性腫塊，腫瘤細(xì)胞由彌漫成片大的、母細(xì)胞性淋巴樣細(xì)胞組成，為正常淋巴細(xì)胞的2～4倍，浸潤(rùn)和破壞肺實(shí)質(zhì)，血管浸潤(rùn)和胸膜受累常見(jiàn)。

肺浸潤(rùn)性腺癌并發(fā)肺DLBCL，其起源于不同的腫瘤克隆，屬于肺雙原發(fā)惡性腫瘤，較為罕見(jiàn)。肺雙原發(fā)惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)與單一肺癌相比并無(wú)特異性[5]，多數(shù)患者有一個(gè)或多個(gè)癥狀，老人由于感受力降低，癥狀的出現(xiàn)可能較晚[6]。其中，5%～10%的患者無(wú)任何癥狀，腫瘤多在常規(guī)胸部檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，CT示肺部多發(fā)性小結(jié)節(jié)，病變不明顯，其中單個(gè)結(jié)節(jié)易誤認(rèn)為單一類(lèi)型的肺癌而忽視為其他惡性腫瘤，術(shù)后全面地病理檢查至關(guān)重要。

研究發(fā)現(xiàn)，在植入原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的免疫缺陷小鼠的模型中發(fā)生DLBCL[7]。也有研究發(fā)現(xiàn)淋巴瘤可以同時(shí)合并實(shí)體瘤[8]，但無(wú)法推斷兩種腫瘤發(fā)生的先后順序。其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，可能是多種致病因素共同作用的結(jié)果。本例肺腺癌病變周?chē)姆谓M織和區(qū)域第4組淋巴結(jié)中，均出現(xiàn)有類(lèi)似結(jié)節(jié)病樣的肉芽腫結(jié)構(gòu)，可能與機(jī)體的免疫機(jī)制相關(guān)。因此，研究者較為支持種子-土壤理論[9]，即其中一種腫瘤的發(fā)生改變了周?chē)奈h(huán)境，微環(huán)境中其他炎癥細(xì)胞同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)不同程度的增生，引起淋巴細(xì)胞聚集，在同一位置發(fā)生第二種腫瘤，機(jī)體免疫功能低下時(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能減弱，使腫瘤的易感性增加，可誘發(fā)第二種腫瘤。也有研究指出，雙原發(fā)惡性腫瘤的患者在發(fā)生第二種腫瘤后，機(jī)體CD8值明顯高于第一種腫瘤，表明免疫功能的下降與雙原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。本例兩種腫瘤發(fā)生的位置相互靠近，且在肺腺癌的周邊有炎性肉芽腫結(jié)構(gòu)，提示腫瘤導(dǎo)致的免疫功能缺陷和免疫抑制狀態(tài)是導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)病的因素，淋巴瘤的形成是淋巴瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞相互作用的結(jié)果。

目前，雙原發(fā)性惡性腫瘤應(yīng)視為多個(gè)獨(dú)立的腫瘤，應(yīng)按首發(fā)腫瘤的方法給予根治性治療，Shimada等[10]提出同側(cè)多發(fā)肺結(jié)節(jié)病變的治療策略：位于同側(cè)肺多發(fā)性結(jié)節(jié)，應(yīng)全部切除；位于不同肺葉時(shí)，應(yīng)手術(shù)切除病變直徑大于1.0 cm的結(jié)節(jié)。另外，肺腺癌可行分子靶向藥物治療(如EGFR和ALK)。由于在雙原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生過(guò)程中機(jī)體免疫功能下降，還可以聯(lián)合應(yīng)用于免疫治療。