經(jīng) 力，吳 靜，李 玲*，陳 鉑，楊 銳

0 引言

癲癇是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]，不及時(shí)治療會(huì)嚴(yán)重影響患者身心健康[2]。目前已有多種作用機(jī)制不同的抗癲癇藥被用于癲癇治療，但一些患者在合理使用這些藥物后，癲癇仍然控制較差。吡侖帕奈(Perampanel,PER)是一種可口服的非競爭性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異口惡唑丙酸(AMPA)受體拮抗劑[3]，可通過抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加等方式來降低神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而產(chǎn)生抗癲癇作用[4]，其半衰期較長，可1次/d睡前給藥[5]。PER在12歲以上患者中具有較好的臨床療效和耐受性[6-8]，是一種療效及安全性都較好的新型抗癲癇藥。在我國，使用PER抗癲癇治療的經(jīng)驗(yàn)還較少，特別是在12歲以下癲癇患兒中。因此，本文將對(duì)2例12歲以下難治性癲癇患兒使用PER的過程及結(jié)果進(jìn)行報(bào)道，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以期為該藥在此人群中的應(yīng)用提供經(jīng)驗(yàn)。

1 病例資料

1.1 病例1 患兒，女，8歲，體重38.8 kg，1年前玩滑板車后摔跤，隨之出現(xiàn)易驚，表現(xiàn)為剛?cè)胨笕菀左@醒，表情驚恐，牙關(guān)緊閉，呼之不應(yīng)，持續(xù)約3～5 s后自行緩解，每2～3天發(fā)作1次，有時(shí)在清醒狀態(tài)下也有類似發(fā)作，伴雙手握拳，在外院被診斷為癲癇，予口服奧卡西平進(jìn)行治療，病情控制可，無抽搐發(fā)作。半年前患兒再次出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為牙關(guān)緊閉、雙手握拳，雙眼快速眨動(dòng)，持續(xù)約10 s后自行緩解，約每周1次。外院將奧卡西平加量至0.45 g bid口服，癲癇發(fā)作無明顯改善，于是聯(lián)合左乙拉西坦(0.25 g，bid，口服)抗癲癇治療，病情控制一般，約每周發(fā)作1次，表現(xiàn)同前。2周前，患兒抽搐較前明顯加重，每天發(fā)作10余次，于是到我院就診，我院以“癲癇”收治入院。

主要治療經(jīng)過：入院第1天(D1)至入院第10天(D10)：予奧卡西平(0.45 g，q12h)聯(lián)合左乙拉西坦(0.75 g，q12h)抗癲癇治療，治療期間患兒仍抽搐，表現(xiàn)同前，1～5次/d，最高達(dá)9次/d，每次持續(xù)約3～5 s后自行緩解。D10：因患兒癲癇控制不佳，調(diào)整左乙拉西坦為0.875 g，q12h。D12：因患兒頭顱PET-CT報(bào)雙側(cè)丘腦FDG攝取普遍減低，且入院時(shí)EBV-CA-IgG陽性，患兒經(jīng)過系列治療仍有發(fā)作，考慮存在既往病毒感染引起自身免疫性腦炎可能，給予甲潑尼龍20 mg/(kg·d)及免疫球蛋白1 g/(kg·d)沖擊治療。此期間患兒仍抽搐，6～10次/d，最高可達(dá)13次/d，持續(xù)數(shù)秒后自行緩解，表現(xiàn)同前；D17：在原抗癲癇方案中加用PER(2 mg,qn,口服)，患兒仍發(fā)作，10余次/d，表現(xiàn)同前。D24：將PER用量調(diào)整為4 mg，癲癇仍發(fā)作，癥狀無明顯改善。D31：將PER用量調(diào)整為6 mg，用藥后第1天患兒癥狀明顯改善，用藥3 d后，患兒不再抽搐，無明顯不適，于是D40予以帶藥出院，出院3個(gè)月余家屬訴患兒癲癇未再發(fā)作，無不良反應(yīng)發(fā)生。

1.2 病例2 患兒，女，8歲，36 kg?；純?年前開始抽搐頻繁發(fā)作(偶可5 h內(nèi)發(fā)作3次)，表現(xiàn)為雙眼凝視、牙關(guān)緊閉、口吐白沫、呼之不應(yīng)、大小便失禁，持續(xù)時(shí)間約10 min，緩解后精神較差，外院予口服抗癲癇藥托吡酯(25 mg，bid)、左乙拉西坦(375 mg，bid)、苯巴比妥(30 mg，bid)治療，出院后患兒偶有抽搐發(fā)作，持續(xù)時(shí)間較短，可自行緩解。從半年前開始，患兒因反復(fù)驚厥(家屬訴偶可間歇抽搐2 h，中間意識(shí)不清)幾乎不間斷地多次在外院及我院住院治療。3個(gè)月前患兒PET-CT提示：右側(cè)額、頂、顳葉葡萄糖代謝減低，多次給予甲潑尼龍(10 mg/kg)及免疫球蛋白沖擊治療，抗癲癇方案也經(jīng)多次調(diào)整后變?yōu)閵W卡西平(早0.45 g，晚0.6 g)、托吡酯(37.5 mg，bid)及左乙拉西坦(0.75 g，bid)，但癲癇控制仍不佳，1個(gè)月內(nèi)可發(fā)作4次。本次入院是因患兒出院后第7天再發(fā)2次抽搐，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)，雙眼向左凝視，左手強(qiáng)直抖動(dòng)，右手摸索狀，口角流涎，持續(xù)8～10 min左右緩解，第2次抽搐伴有口周發(fā)紺，后乏力嗜睡。結(jié)合患兒病史，考慮目前方案對(duì)癲癇控制較差，于是D2開始加用PER(2 mg，qn)，加用后患兒無抽搐發(fā)作，神清，精神可，D15因患兒再發(fā)抽搐1次，表現(xiàn)與前相似，但口唇未見明顯青紫，四肢無強(qiáng)直抖動(dòng)，無口角流涎，4 min后可自行緩解，考慮患兒癥狀較前已有所緩解，但目前劑量可能仍較低，于是D16增加PER的用量至3 mg，用藥4個(gè)月余患兒癲癇未再發(fā)作，無不良反應(yīng)發(fā)生。

2 討論

基于“吡侖帕奈”、“癲癇”、“兒童”、“療效”、“perampanel”、“epilepsy”、“child”、“pediatric”、“efficacy”等檢索詞，采用主題詞和自由詞組合的檢索方式對(duì)Cochrane 圖書館數(shù)據(jù)庫、MEDLINE、PubMed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等中外文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了檢索，得到10余篇研究PER在12歲以下患兒中安全性及療效的英文文獻(xiàn)，多為單中心回顧性研究，納入的病例數(shù)較少。在這些報(bào)道中，涉及中國12歲以下患兒的研究僅1篇，尚無中文文獻(xiàn)報(bào)道PER在12歲以下患兒中的療效及安全性，所以在我國12歲以下癲癇患兒中使用PER的用藥經(jīng)驗(yàn)非常有限。因此，盡管本文僅納入2例病例，對(duì)臨床仍然有較高的參考價(jià)值。

在美國FDA說明書及國內(nèi)說明書中，PER的適應(yīng)證均包含成人和12歲及以上兒童癲癇部分性發(fā)作(伴有或不伴有繼發(fā)全身性發(fā)作)的添加治療。研究表明，在12歲及以上局灶性及全身性癲癇患者中，PER具有較好的療效及安全性[9-12]。在一項(xiàng)納入對(duì)至少2種抗癲癇藥無效，然后接受PER添加治療的84例日本患者的研究中，患者分為大于12歲組(40例)和小于12歲組(44例)，然后比較PER治療開始前4周(基線)和治療6個(gè)月后4周癲癇的發(fā)作頻率，發(fā)現(xiàn)對(duì)于局灶性及全身性發(fā)作，與12歲以上患者相比，PER在12歲以下患者中的緩解率(癲癇發(fā)作頻率與基線相比減少≥50%)沒有顯著差異[13]，可能提示PER在12歲以上患者中的適應(yīng)證或可外推至12歲以下患者。在我們檢索到的針對(duì)12歲以下癲癇患兒的文獻(xiàn)中，PER 6個(gè)月的緩解率約40%～68%[13-16]，無發(fā)作率(指癲癇完全控制)約7%～23%[13-15]。在Chang等[14]對(duì)7歲以下患兒的研究中，結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)和Dravet綜合征患兒使用PER后12個(gè)月的緩解率可高達(dá)67%；在Yoshitomi等[17]對(duì)平均年齡為11.5歲的Dravet綜合征患兒的研究中，患兒使用PER 11個(gè)月后的緩解率為50%。結(jié)果表明，PER治療12歲以下癲癇患兒的療效較好，盡管這些研究納入的例數(shù)均較少，但仍然具有一定的參考價(jià)值。此外，在FDA說明書中，PER也被批準(zhǔn)作為4～12歲癲癇患兒部分性發(fā)作(伴或不伴有繼發(fā)全身性發(fā)作)的添加治療。本研究中，2例患兒的年齡均為8歲，年齡符合FDA說明書中4歲及以上的年齡要求，因此，當(dāng)患兒癲癇控制不佳時(shí)，開始使用PER對(duì)其進(jìn)行抗癲癇治療。2例患兒加用PER后，癲癇均不再發(fā)作，3個(gè)多月后隨訪，癲癇也未再發(fā)作。使用PER前，病例1每天均發(fā)作，病例2最久間隔半月也會(huì)發(fā)作；用藥后，2例患兒在幾個(gè)發(fā)作間隔內(nèi)癲癇均未再發(fā)作，證明PER 在12歲以下癲癇患兒中有較好療效。

智力障礙、合并多種抗癲癇藥會(huì)影響PER的緩解率[18-19]，在Hwang等[18]的研究中，相較于未緩解的人群，緩解人群發(fā)病較晚，癲癇患病持續(xù)時(shí)間較短；本研究中的2例患兒從初發(fā)病到使用PER的時(shí)間均在1年左右，患病持續(xù)時(shí)間較短，且2例患兒均未合并智力障礙，病例1在發(fā)病的情況下，學(xué)習(xí)成績?nèi)院芎谩Ｒ陨弦蛩乜赡芘c2例患兒使用PER后效果較好有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，PER的劑量與血藥濃度呈線性關(guān)系[20]，年齡、體重、性別等對(duì)PER的藥代動(dòng)力學(xué)幾乎無影響[20-21]，初始劑量不需要以年齡或體重進(jìn)行調(diào)整。在輕度腎功能不全患者中不需調(diào)整PER劑量，但在輕至中度肝功能不全患者中劑量應(yīng)按說明書適當(dāng)減量[8]?？R西平、奧卡西平等酶誘導(dǎo)劑會(huì)降低其血藥濃度[13,22-23]，故美國FDA說明書建議與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)，4歲及以上患者以4 mg/d的劑量作為起始劑量。本研究中，2例患兒在使用PER時(shí)均合用了奧卡西平這一酶誘導(dǎo)劑，按說明書應(yīng)給予4 mg/d的初始劑量，但在Chang等[14]基于中國小兒患者的研究中，PER的初始劑量平均為1.1 mg/d，在一些患兒中，2 mg/d的用量已顯示療效，且目前國內(nèi)關(guān)于PER在12以下兒童中的用藥經(jīng)驗(yàn)有限，從藥物安全性角度考慮，初始給藥劑量宜從小劑量開始，因此，本研究中，2例患兒的初始劑量均為2 mg/d。

不聯(lián)合使用酶誘導(dǎo)劑時(shí)，對(duì)于4歲及以上部分性發(fā)作(伴或不伴有繼發(fā)全身性發(fā)作)患兒的加用治療，F(xiàn)DA說明書推薦PER的維持劑量為8～12 mg/d；對(duì)于12歲以上原發(fā)性全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的加用治療，F(xiàn)DA說明書推薦的維持劑量為8 mg/d；當(dāng)聯(lián)合使用酶誘導(dǎo)劑時(shí)，目前FDA的說明書并未推薦PER的維持劑量，僅推薦最大給藥劑量不應(yīng)超過12 mg/d。本文中，2例患兒均合用了酶誘導(dǎo)劑，對(duì)于病例1，PER的維持劑量為6 mg/d，對(duì)于病例2，PER的維持劑量為3 mg/d，均低于不聯(lián)合酶誘導(dǎo)劑時(shí)FDA說明書推薦的維持劑量，且2例患兒的維持劑量相差較大，表明PER的維持劑量個(gè)體差異可能較大。目前，國內(nèi)尚缺乏該藥在4～12歲兒童人群中的大樣本臨床研究，適合我國患兒的維持劑量并不清楚。這種情況下，可根據(jù)患兒臨床療效個(gè)體化確定聯(lián)合使用酶誘導(dǎo)劑時(shí)PER的維持劑量。在一項(xiàng)平均隨訪時(shí)間為9個(gè)月的研究中，合并酶誘導(dǎo)劑的患者與不合并酶誘導(dǎo)劑的患者相比，緩解率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]，這提示合用酶誘導(dǎo)劑不代表PER的療效會(huì)降低[24]。

PER主要的不良反應(yīng)有嗜睡、煩躁易怒、鼻部不適等[14-15,25-26]，在針對(duì)12歲以下患兒的文獻(xiàn)中，加用PER后的不良反應(yīng)發(fā)生率約22%～53.3%[14-16]，這些不良反應(yīng)大多是輕度的，對(duì)多數(shù)患兒的日常生活并沒有太大的影響[17]，大部分患者可堅(jiān)持使用，但也有少量患者出現(xiàn)暴力、攻擊性等較嚴(yán)重不良反應(yīng)[15,27]。Tsai等[6]發(fā)現(xiàn)，在2 mg/d和4 mg/d的PER劑量下，亞洲人比非亞洲人更容易出現(xiàn)煩躁、頭暈和頭痛等不良反應(yīng)，應(yīng)囑咐患者及家屬引起注意，出現(xiàn)不適及時(shí)就醫(yī)。此外，在Hwang等[18]的研究中，不良反應(yīng)開始出現(xiàn)的劑量為(5.3±3.2) mg/d；在Ishikawa等[28]的研究中，不良反應(yīng)均發(fā)生在血藥濃度高于400 ng/ml時(shí)，提示PER的不良反應(yīng)與高的給藥劑量有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PER 8 mg/d與12 mg/d的緩解率無顯著差異[29]，因此，若PER劑量增至8 mg/d時(shí)患兒癲癇控制仍不理想，為減少不良反應(yīng)發(fā)生率，進(jìn)一步增加給藥劑量應(yīng)權(quán)衡利弊。此外，當(dāng)因病情好轉(zhuǎn)等原因需撤掉奧卡西平等酶誘導(dǎo)劑時(shí)，PER的血藥濃度會(huì)增加，從而增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于條件允許的醫(yī)院，在進(jìn)行酶誘導(dǎo)劑劑量調(diào)整時(shí)，可監(jiān)測(cè)PER的血藥濃度，并根據(jù)監(jiān)測(cè)到的PER血藥濃度及時(shí)調(diào)整給藥劑量。

除了PER本身的不良反應(yīng)，也應(yīng)注意合用的其他抗癲癇藥物的不良反應(yīng)，因這些抗癲癇藥物也可產(chǎn)生不良反應(yīng)，特別當(dāng)合并抗癲癇藥物數(shù)量較多時(shí)，藥物間發(fā)生相互作用的幾率也會(huì)增加。本文中的2例患兒在使用PER的同時(shí)也合用了其他抗癲癇藥，但2例患兒用藥后均未發(fā)生不良反應(yīng)，這可能與聯(lián)用的抗癲癇藥物數(shù)量少且PER的維持劑量低有關(guān)。

本文對(duì)2例12歲以下使用PER抗癲癇治療的患兒的用藥過程及結(jié)果進(jìn)行了報(bào)道，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行了分析。在文獻(xiàn)檢索過程中，關(guān)于PER在中國12歲以下癲癇患兒中療效及安全性的研究還較少，這可能與國內(nèi)說明書僅推薦PER用于12歲及以上癲癇患者有關(guān)，因此，本研究對(duì)今后在12歲以下癲癇患兒中使用PER提供了參考。通過對(duì)文中報(bào)道的病例及已發(fā)表文獻(xiàn)的分析得出，PER在12歲以下難治性癲癇患兒中的療效及安全性較好。然而，目前結(jié)果多基于國外小樣本人群，本文也僅包含2例患兒，且由于人種差異，基于國外人群得出的結(jié)果是否適用于中國患兒仍需進(jìn)一步大樣本研究。