周柳君，王 威，李曉玲

0 引言

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是指多種原因?qū)е乱让冈谝认俳M織內(nèi)自我消化，引起胰腺組織水腫、壞死等一系列炎癥反應(yīng)的疾病，是人體消化系統(tǒng)中一種常見(jiàn)的危重疾病，其發(fā)病率逐年升高，病因與膽結(jié)石、飲酒、高脂血癥等相關(guān)，臨床表現(xiàn)為急性上腹部疼痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、胰蛋白酶升高等，部分患者可出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，重癥患者可發(fā)生器官功能衰竭[1]。AP的總死亡率約為5%，胰腺增強(qiáng)CT是AP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。AP分為輕癥AP(Mild acute pancreatitis，MAP)、中度重癥AP(Moderate severe acute pancreatitis，MSAP)和重癥AP(Severe acute pancreatitis，SAP)。MAP為自愈性疾病，SAP起病較急、病情較重、病死率較高，已成為嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康和生命安全的主要疾病之一[2]。

在妊娠期間發(fā)生AP稱為妊娠期急性胰腺炎(Acute pancreatitis in pregnancy，APIP)，是妊娠期間發(fā)生的一種比較罕見(jiàn)的急腹癥，其發(fā)病率為1/10 000～1/1 200，如診療不及時(shí)，將會(huì)對(duì)孕婦和胎兒的生命健康構(gòu)成極大威脅。APIP可導(dǎo)致多種孕產(chǎn)婦并發(fā)癥，如胰腺壞死、胰腺膿腫、多器官衰竭、早產(chǎn)、胎兒窘迫和胎兒死亡等[3-6]。張莉[7]的研究發(fā)現(xiàn)，各種膽道疾病、高脂血癥、高鈣血癥、高糖血癥等都會(huì)增加APIP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，早期規(guī)范診療對(duì)母胎預(yù)后至關(guān)重要。本研究以國(guó)內(nèi)外個(gè)案報(bào)道為基礎(chǔ)，旨在探討妊娠期急性胰腺炎的發(fā)生情況、臨床特點(diǎn)及藥物選擇，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 檢索2011-2021年中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)醫(yī)院數(shù)據(jù)圖書(shū)館、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中收載的妊娠期急性胰腺炎個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)，英文檢索詞為“acute pancreatitis”，“case”，“pregnancy”或“pregnant”，中文檢索詞為“急性胰腺炎”、“病例”、“妊娠”，語(yǔ)種為中文和英文。入選標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的原始病例文獻(xiàn);②文獻(xiàn)描述相關(guān)信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)或綜述。②不符合妊娠期急性胰腺炎或妊娠相關(guān)急性胰腺炎定義的病例報(bào)告。③重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)或資料不全文獻(xiàn)。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，從文獻(xiàn)中提取患者的年齡、發(fā)病時(shí)期、病因、妊娠結(jié)局、母嬰存活率、藥物治療方案等有效信息進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 通過(guò)文獻(xiàn)檢索與篩選共獲得116篇文獻(xiàn)，涉及病例報(bào)道123例。其中國(guó)外患者97例，國(guó)內(nèi)患者26例。

2.2 患者基本情況 患者平均診斷年齡為29.8歲(17～42歲)，20.3%(25/123)的患者為高齡妊娠，8.1%(10/123)發(fā)生于妊娠早期，35.8%(44/ 123)發(fā)生于妊娠中期，54.5%(67/123)發(fā)生于妊娠晚期。

2.3 患者病因、妊娠結(jié)局、母嬰存活率 26.8%(33/123)病例未說(shuō)明病因，42.3%(52/123)病例病因?yàn)楦咧Y，12.2%(15/123)病例病因?yàn)榧谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)，8.9%(11/123)病例病因?yàn)槟懺葱砸蛩?，其他病因還有高鈣血癥、子癇、酒精、腫瘤、藥物(環(huán)磷酰胺)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)、COVID-19、胰性腦病、急性脂肪肝、家族性卵磷脂-膽甾醇乙酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT)缺乏、乳糜微粒血癥綜合征，與指南所說(shuō)明的病因?qū)W比較，高三酰甘油血癥的比例較高。有8.9%(11/123)病例妊娠結(jié)局為流產(chǎn)，54.5%(67/123)病例進(jìn)行了擇期的剖宮產(chǎn)手術(shù)，20.3%(25/123)病例妊娠結(jié)局為自然分娩，16.3%(20/123)病例為其他情況，包括妊娠結(jié)局未知、妊娠方式未說(shuō)明、母親死亡等。母親預(yù)后良好，存活率為91.1%(112/123)，其中高齡產(chǎn)婦的存活率為84%(21/25)，適齡期產(chǎn)婦的存活率為92.9%(91/98)，妊娠晚期病例中49.3%(33/67)在確診APIP后選擇先進(jìn)行剖宮產(chǎn)再進(jìn)行AP治療。60.2%(74/123)病例為新生兒存活，20.3%(25/123)病例胎兒或新生兒死亡，19.5%(24/123)病例為其他結(jié)局，包括妊娠結(jié)局未知、母親死亡等(表1)。

表1 妊娠期急性胰腺炎病因、妊娠結(jié)局、母親存活率、胎兒存活率

2.4 患者的藥物治療方案 由高脂血癥引發(fā)的病例中有46.2%(24/52)進(jìn)行了血漿置換進(jìn)行病因治療。病例報(bào)道中，對(duì)藥物治療的描述并不詳細(xì)：52.8%(65/123)的患者進(jìn)行了液體復(fù)蘇，28.5%(35/123)的患者進(jìn)行了鎮(zhèn)痛治療，22%(27/123)的患者使用了生長(zhǎng)抑素及類似物和蛋白酶抑制劑，43.1%(53/123)的患者禁食或采用腸外營(yíng)養(yǎng)，35%(43/123)的患者進(jìn)行抗感染治療。

在進(jìn)行液體復(fù)蘇時(shí)，18個(gè)病例明確具體用藥(27.7%，18/65)；在進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療時(shí)，11個(gè)病例明確具體用藥(31.4%，11/35)；在進(jìn)行生長(zhǎng)抑素及其類似物和蛋白酶抑制劑治療時(shí)，14個(gè)病例明確具體用藥(51.9%，14/27)；在進(jìn)行抗感染治療時(shí)，14個(gè)病例明確具體用藥(32.6%，14/43)，包括頭孢曲松7.1%(1/14)、甲硝唑7.1%(1/14)、美羅培南14.3%(2/14)、頭孢呋辛7.1%(1/14)、氨芐西林舒巴坦7.1%(1/14)、頭孢地嗪7.1%(1/14)、頭孢吡肟7.1%(1/14)、頭孢哌酮7.1%(1/14)、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉14.3%(2/14)、頭孢西丁鈉7.1%(1/14)、先亞胺培南西司他丁后降階為頭孢曲松7.1%(1/14)、先后給予亞胺培南、頭孢他啶、甲硝唑、利奈唑胺和萬(wàn)古霉素7.1%(1/14)(腹水培養(yǎng)先后出現(xiàn)大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和屎腸球菌，糞便難辨梭狀芽孢桿菌毒素陽(yáng)性)、哌拉西林他唑巴坦后升級(jí)為美羅培南后調(diào)整為頭孢他啶聯(lián)合甲硝唑7.1%(1/14)，具體治療方案見(jiàn)表2。

表2 妊娠期急性胰腺炎藥物治療方案

3 討論

本研究納入的123例患者中，42.3%(52/123)的病例病因?yàn)楦咧Y。APIP最常見(jiàn)原因是膽源性的，而第二常見(jiàn)原因是高三酰甘油血癥，占所有病例的14.4%，病因也因人而異；妊娠早期原因通常是膽源性的，在妊娠中晚期，主要原因是高三酰甘油血癥。本研究中，54.5%急性胰腺炎(67/123)發(fā)生于妊娠晚期，因此，與指南所說(shuō)明的病因?qū)W比較，高三酰甘油血癥的比例較高。Tang等[3]研究指出，39%的MAP和58%的MSAP是膽道引起的，100%的SAP是高三酰甘油血癥引起的。因此，妊娠晚期的急性胰腺炎應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

針對(duì)病因治療是治療APIP的重點(diǎn)，不同病因?qū)е碌腁P可以選擇不同的對(duì)因治療手段。MAP的治療主要包括禁食、抑酸抑酶及補(bǔ)液治療，而MSAP及SAP需要維護(hù)器官功能、鎮(zhèn)痛治療、抑制胰酶分泌、早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、合理使用抗菌藥物等措施。針對(duì)高三酰甘油血癥引起的APIP的治療具有爭(zhēng)議。Yalcin等[8]的研究表明，針對(duì)高脂血癥引起的APIP主要是進(jìn)行藥物治療，約90%的患者進(jìn)行藥物治療后有效，包括低脂飲食、抗高脂血癥治療、胰島素和肝素以增加脂蛋白脂肪酶活性。Satilmis[9]和Perrone等[10]使用血漿置換治療對(duì)藥物治療無(wú)反應(yīng)的高甘油三酯血癥是一種簡(jiǎn)單、安全、有效的選擇。本研究數(shù)據(jù)顯示，由高脂血癥引發(fā)的病例中，有46.2%(24/52)進(jìn)行了血漿置換針對(duì)病因的治療,且預(yù)后良好。對(duì)于膽源性胰腺炎，Erkan[11]和Topgül等[12]的研究表明，妊娠早期多采取保守治療，而中期和晚期是否進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)存在爭(zhēng)議。晚期膽源性胰腺炎保守治療后存在一定的復(fù)發(fā)率，而手術(shù)干預(yù)或內(nèi)鏡治療對(duì)母體和胎兒無(wú)顯著差異。Bansal等[13]的研究表明，對(duì)甲狀旁腺腺瘤所引起的嚴(yán)重高鈣血癥的診斷可能會(huì)因?yàn)槿焉锲陂g的生理變化而推遲，而高鈣血癥可能會(huì)導(dǎo)致急性胰腺炎等并發(fā)癥。早期診斷、管理甲狀旁腺腺瘤對(duì)于避免發(fā)生母體并發(fā)癥是必要的。Yang等[14]的研究認(rèn)為，當(dāng)鈣水平高于2.75 mmol/L時(shí)，推薦進(jìn)行甲狀腺瘤手術(shù)，且認(rèn)為妊娠中期是進(jìn)行手術(shù)的最佳時(shí)間，對(duì)于無(wú)癥狀的輕度高鈣血癥(Ca<2.75 mmol/L)患者，推薦采用保守治療，母親和胎兒通常預(yù)后良好。Narang等[15]和Rabice等[16]的研究表明，COVID-19可能在妊娠期間出現(xiàn)除呼吸道外的多種臨床癥狀，AP是COVID-19感染的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥。

本研究納入的123例患者中，在進(jìn)行液體復(fù)蘇時(shí)，18個(gè)病例明確具體用藥。WSES[17]、中國(guó)(急診)[2]、中國(guó)(全科)[1]指南推薦晶體液，其余國(guó)外指南及中國(guó)(外科)[18]推薦乳酸鈉林格液，中國(guó)(多學(xué)科)[19]、中國(guó)(內(nèi)科)[20]指南推薦晶體液及膠體液混合使用[21-22]，晶體液包括乳酸林格氏液、生理鹽水、葡萄糖，膠體液包括血漿、人血白蛋白。18例明確具體用藥患者中，使用葡萄糖和白蛋白情況較多。

在本研究中，11個(gè)病例明確鎮(zhèn)痛治療具體用藥，但存在合理用藥方面的爭(zhēng)議。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)專家組認(rèn)為，孕早、中期使用非選擇性COX抑制劑不會(huì)導(dǎo)致先天畸形率增加[23]。FDA在2020年10月15日發(fā)布的藥物安全通訊中發(fā)出警告[24]：妊娠20周及以上的孕婦服用非甾體抗炎藥可導(dǎo)致羊水減少，并可能誘發(fā)其他并發(fā)癥，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)嚴(yán)重的腎臟問(wèn)題。本研究納入的患者中，Rabice等[16]在妊娠33周時(shí)使用了對(duì)乙酰氨基酚，而對(duì)乙酰氨基酚屬于非甾體抗炎藥，根據(jù)FDA在2020年10月15日發(fā)布的藥物安全通訊警示，妊娠28周后應(yīng)避免使用NSAIDs。具有中樞鎮(zhèn)痛作用的藥物均易通過(guò)胎盤(pán)屏障，且長(zhǎng)時(shí)間使用小于臨床治療量的阿片類藥物，仍會(huì)產(chǎn)生新生兒戒斷反應(yīng)，增加圍生期卒中的風(fēng)險(xiǎn)[25]。阿片受體中嗎啡類會(huì)收縮oddi括約肌，膽堿能受體拮抗劑會(huì)誘發(fā)、加重腸麻痹[1]。本研究納入的患者中，Hara等[26]的病例中使用了噴他佐辛，噴他佐辛的妊娠期藥物分級(jí)為C類，11周推薦使用布洛芬；Aljenedil等[27]和Chamarthi等[28]的病例中使用了嗎啡，嗎啡會(huì)引起oddi括約肌收縮，禁用于胰腺炎的鎮(zhèn)痛治療。在妊娠20周后，無(wú)法使用非選擇性COX抑制劑的情況下，若患者需要鎮(zhèn)痛治療，可以選用除嗎啡及膽堿能受體拮抗劑以外的阿片類鎮(zhèn)痛藥(國(guó)內(nèi)指南[1,2,19-20,29]推薦使用哌替啶，妊娠分級(jí)為B類)，需注意觀察新生兒阿片戒斷綜合征，并進(jìn)行相應(yīng)處理。

在本研究中，22%(27/123)的患者使用了生長(zhǎng)抑素及類似物和蛋白酶抑制劑。意大利[30]推薦早期連續(xù)靜脈輸注使用蛋白酶抑制劑外，國(guó)內(nèi)指南[1,2,18-20,29]均推薦使用生長(zhǎng)抑素及其類似物(奧曲肽)和蛋白酶抑制劑(烏司他丁、加貝酯)等藥物，而大多數(shù)國(guó)外指南未推薦使用[21-22]。奧曲肽是生長(zhǎng)抑素類似物，對(duì)生長(zhǎng)激素、胰高血糖素和胰島素有較強(qiáng)的抑制作用。目前尚無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明短期使用奧曲肽會(huì)對(duì)胎盤(pán)屏障和胎兒發(fā)育產(chǎn)生不良影響。蛋白酶抑制劑烏司他丁常規(guī)應(yīng)用于異位妊娠失血性休克患者，且李智慧等[31]的研究表明，小劑量肝素聯(lián)合烏司他丁治療妊娠晚期合并SAP能有效緩解臨床癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

在本研究中，43.1%(53/123)的患者禁食或采用腸外營(yíng)養(yǎng)，大多數(shù)指南推薦MAP患者盡早進(jìn)食；SAP患者盡快恢復(fù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[21-22]。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有助于保護(hù)腸黏膜屏障、減少菌群遷移，從而降低感染性胰周壞死以及其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。

對(duì)于懷疑感染的患者，大多數(shù)AP指南推薦應(yīng)當(dāng)行細(xì)針穿刺抽吸(Fine-needle aspiration，F(xiàn)NA)；國(guó)內(nèi)指南大多推薦抗感染“降階梯”策略，國(guó)外指南未提及；各國(guó)對(duì)于抗感染藥物的建議不同，但都包括碳青霉烯類，因此綜合推薦方案：碳青霉烯類；青霉素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；3、4代頭孢+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑+抗厭氧菌藥物；喹諾酮類藥物；耐藥選擇萬(wàn)古霉素、利奈唑胺或替加環(huán)素等[21-22]。對(duì)于APIP懷疑感染的患者，除上述推薦用藥外，行FNA穿刺物、引流液或血液細(xì)菌培養(yǎng)，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果，選用敏感且適合妊娠期患者、對(duì)胎兒無(wú)明顯影響的抗菌藥。根據(jù)《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》，美羅培南與厄他培南為妊娠B類藥物，有明確指征時(shí)可用于孕婦，其他藥物為C類[32]。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》，妊娠早期(3個(gè)月內(nèi))患者應(yīng)避免應(yīng)用抗厭氧菌藥物以及喹諾酮類藥物[33]。在本研究中，在進(jìn)行抗感染治療時(shí)，14個(gè)病例明確具體用藥，基本符合合理用藥推薦方案。

4 總結(jié)

妊娠期急性胰腺炎發(fā)病率處于上升趨勢(shì)，病情進(jìn)展快，快速診斷、明確病因是診療的關(guān)鍵。一般來(lái)說(shuō)，在妊娠早期以病因治療以及保守治療為主，而在妊娠后期可以根據(jù)母體以及胎兒情況考慮行剖宮產(chǎn)后再治療母體AP。藥物治療的具體用藥選擇要綜合考慮胎兒和孕婦的獲益。本文總結(jié)的真實(shí)世界的病例報(bào)道有助于醫(yī)師或藥師掌握妊娠期急性胰腺炎的發(fā)生情況、臨床特點(diǎn)及藥物選擇，以最大限度地保障患者的用藥安全。