孫 雪，佟振華，任天舒，謝丹妮，齊 斌，趙慶春*

0 引言

冠狀動脈硬化性心臟病是冠狀動脈發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病，常被稱為冠心病(Coronary heart disease,CHD)。低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,LDL)高膽固醇血癥是冠心病的主要危險因素，流行病學(xué)和臨床資料表明，LDL與降低心血管相關(guān)的死亡率和發(fā)病率廣泛相關(guān)，血清低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平越高，CHD的發(fā)生率越高[1]。

在降低LDL-C的藥物中，他汀類藥物應(yīng)用廣泛。盡管他汀類藥物一般耐受性好，但其不良反應(yīng)也影響其臨床應(yīng)用。他汀類相關(guān)肌病影響20%以上的患者，從而導(dǎo)致他汀類治療依從性差[2]。他汀類藥物治療的另一個障礙是肝毒性，特征是肝酶的升高[3]。研究表明，他汀類藥物抑制甲羥戊酸(Mevalonic,MVA)合成的同時使提供細(xì)胞合成的輔酶Q10(CoQ10)生成減少，CoQ10缺乏可能損害細(xì)胞能量代謝，并導(dǎo)致肌病和肌肉癥狀[4]。除此之外，CoQ10還能維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的完整性，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)，進(jìn)而對肝臟有一定保護(hù)作用[5]。外源性補(bǔ)充CoQ10能否提高他汀類改善血脂的程度以及降低他汀類所導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，目前的研究結(jié)果尚有爭議。本研究擬通過回顧性病例研究，探討外源性補(bǔ)充CoQ10是否對冠心病患者血漿脂蛋白的降低有輔助作用以及CoQ10對阿托伐他汀導(dǎo)致的不良反應(yīng)是否有改善作用，以期對臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性調(diào)查2015-2020年在我院心內(nèi)科就診的患者，根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)選取使用阿托伐他汀及輔酶Q10聯(lián)合治療的患者169例。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)并同意免除知情同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合WHO缺血性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均經(jīng)臨床癥狀、體征、超聲心動圖等檢查確診；③NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；④住院用藥時間1周以上。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性心肌梗死、感染、不穩(wěn)定型心絞痛、未糾正的瓣膜性心臟?。虎谂懦焉锲诨虿溉槠趮D女、排除自身免疫性疾病、精神疾病、惡性腫瘤以及肝腎功能嚴(yán)重不全者；③ACC/AHA 推出的慢性心力衰竭診療指南評價為 B 期以外的冠心病患者。

1.3 方法 將納入的患者分為阿托伐他汀聯(lián)合輔酶Q10治療組(聯(lián)用組，83例)和阿托伐他汀治療組(對照組，86例)。其中阿托伐他汀20 mg/d，輔酶Q10 10 mg tid。收集患者的年齡、性別、心臟超聲相關(guān)指標(biāo)[左心房(LA)、右心室(RV)、室間隔(IVS)、左心室(LV)、左室后壁(LVPW)、射血分?jǐn)?shù)(EF)及B型鈉尿肽(BNP)]以及血脂及血清酶等基線情況。分別提取兩組患者的檢查指標(biāo)信息，包括血清總膽固醇(TC)、血清三酰甘油(TG)、血清高密度脂蛋白(HDL-C)、血清低密度脂蛋白(LDL-C)、血清磷酸肌酸激酶(CK)、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等參數(shù)。按照治療時間4周對組內(nèi)以及組間數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較，探討聯(lián)合用藥對血脂及血清酶的影響。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息 兩組患者治療前各項指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線指標(biāo)比較

2.2 兩組患者用藥后血清酶、血漿脂蛋白指標(biāo)比較 用藥4周后，聯(lián)用組患者HDL-C高于對照組(P<0.05)，但兩組患者血清酶ALT、AST、CK以及血漿脂蛋白TC、TG、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者用藥4周后血清酶、血漿脂蛋白指標(biāo)比較

2.3 聯(lián)用組用藥前后血清酶、血漿脂蛋白指標(biāo)比較 治療4周后，聯(lián)用組血漿脂蛋白LDL-C水平降低(P<0.05)，血清酶ALT、AST、CK水平略有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 聯(lián)用組患者用藥前后血清酶、血漿脂蛋白指標(biāo)比較

2.4 對照組用藥前后血清酶、血漿脂蛋白指標(biāo)比較 治療4周后，對照組血清酶和血漿脂蛋白指標(biāo)水平略有降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 對照組患者用藥前后血清酶、血漿脂蛋白指標(biāo)比較

3 討論

冠心病的病理基礎(chǔ)為冠狀動脈粥樣硬化，阿托伐他汀作為一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMC-CoA)還原酶抑制劑，因其本身或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與HMC-CoA相似，可在膽固醇合成的早期階段競爭性抑制HMC-CoA 還原酶活性，使甲羥戊酸形成障礙，阻礙肝臟內(nèi)源性膽固醇的合成，而代償性地增加了肝細(xì)胞膜上LDL受體的合成，使血漿中大量的LDL被攝取，經(jīng)LDL受體途徑代謝為膽汁酸而排出體外，降低血清LDL水平[6]。此外，阿托伐他汀還可通過減輕炎性反應(yīng)降低血漿炎性因子水平，還可抑制交感神經(jīng)興奮，降低心力衰竭猝死風(fēng)險[7]。其以降低血清、肝臟、主動脈中的TC和LDL-C水平為主，具有降血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、穩(wěn)定粥樣斑塊等作用。但阿托伐他汀作用過程中，一些合成膽固醇的中間產(chǎn)物受到影響而減少，MVA是合成CoQ10的必需物質(zhì)。因此，使用阿托伐他汀進(jìn)行治療時，會對CoQ10 含量造成影響，從而導(dǎo)致出現(xiàn)肝損傷和肌痛等不良反應(yīng)。本研究未能對CoQ10的含量進(jìn)行檢測，但通過回顧性研究，分析了某院近3年聯(lián)合使用阿托伐他汀與CoQ10的病例，對CoQ10協(xié)同他汀降脂以及改善他汀相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行了分析。

3.1 補(bǔ)充CoQ10對血清酶水平的影響 CoQ10是線粒體電子傳輸系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分[8]，其在線粒體能量合成和維持肌肉活動需要的能量中具有重要的作用[9]，因此，CoQ10可能在他汀類藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)中起作用。他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病和無癥狀但明顯持續(xù)增加的肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平。雖然他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性的確切機(jī)制尚未明確，但是通過抑制HMG-CoA還原酶導(dǎo)致的次級代謝物的消耗可能導(dǎo)致他汀類藥物肌病，因為在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)給予甲戊酸可逆轉(zhuǎn)他汀類藥物的大部分毒性作用[10]。研究顯示，甲羥戊酸與洛伐他汀在兔、大鼠和狗中聯(lián)合使用可防止轉(zhuǎn)氨酶水平的升高。結(jié)果表明，他汀類藥物產(chǎn)生的轉(zhuǎn)氨酶增加是抑制甲羥戊酸合成的直接結(jié)果。由于肝臟的多種酶主要存在于線粒體內(nèi)，CoQ10對線粒體膜的穩(wěn)定作用可能是其降低轉(zhuǎn)氨酶的機(jī)制。Choi等[11]研究顯示，補(bǔ)充CoQ10可以防止他汀類藥物對肝臟的不良影響，CoQ10通過減少ALT、AST和ALP對肝臟具有保護(hù)作用。但Mabuchi等[12]研究表明，阿托伐他汀聯(lián)合CoQ10與對照組相比，血清AST和ALT差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且血清CK、肌紅蛋白水平均無明顯變化。本研究中，聯(lián)用組的血清酶水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2 補(bǔ)充CoQ10對血清脂蛋白膽固醇水平的影響 CoQ10作為細(xì)胞間抗氧化劑，保護(hù)質(zhì)膜免受過氧化?，F(xiàn)有研究認(rèn)識到CoQ10在抑制LDL蛋白過氧化中的作用[11]。在一項研究中，補(bǔ)充CoQ10可以明顯降低載脂蛋白E缺乏小鼠動脈粥樣硬化病變中脂質(zhì)過氧化物的濃度[13]。然而，補(bǔ)充CoQ10對他汀類藥物降低膽固醇沒有影響，也不會對HMG-CoA還原酶活性產(chǎn)生進(jìn)一步的負(fù)反饋抑制，聯(lián)用CoQ10組與對照組相比無顯著差異。Mabuchi等[12]研究顯示，LDL-C在對照組和聯(lián)合CoQ10組均顯著下降，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，本研究結(jié)果與其類似。Singh等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，120 mg/d CoQ10可以顯著升高HDL-C濃度。Mohseni等[15]開展的一項對心肌梗死和高脂血癥患者的隨機(jī)研究顯示，補(bǔ)充CoQ10使血壓、血清HDL-C、LDL-C/HDL-C和TC/HDL-C均有所改善。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，聯(lián)用CoQ10組HDL-C水平顯著升高。

3.3 補(bǔ)充CoQ10以防止他汀類藥物的不良反應(yīng) Bliznakov[16]主張在延長他汀類藥物治療期間同時服用CoQ10，期望能夠消除或改善他汀類藥物不良反應(yīng)，以及他汀類藥物與CoQ10對心血管疾病進(jìn)展的潛在相加或協(xié)同作用。Stocker等[17]在普伐他汀的大型臨床試驗中研究了血漿CoQ10濃度與心血管事件之間的關(guān)系。結(jié)果表明，普伐他汀降低了血漿CoQ10濃度，但不能預(yù)測心血管疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。最近，Caso等[18]報道，CoQ10治療改善了接受他汀類藥物治療的患者的肌病性疼痛，CK水平與肌病性疼痛的嚴(yán)重程度無關(guān)，而CoQ10治療改善肌病性癥狀與CK的變化無關(guān)。相反，薈萃分析和隨機(jī)對照試驗否認(rèn)給予CoQ10對緩解他汀類藥物誘導(dǎo)的肌病癥狀有任何優(yōu)勢[19-20]。在本研究中，與對照組比較，補(bǔ)充CoQ10對CK水平無顯著影響。但本研究未對患者的肌病癥狀進(jìn)行研究，不能確定通過補(bǔ)充CoQ10是否可以改善肌病癥狀。

綜上所述，阿托伐他汀與CoQ10聯(lián)用可以明顯升高HDL-C的水平，并且可提高阿托伐他汀對LDL-C的改善作用，提示CoQ10可以與阿托伐他汀發(fā)揮協(xié)同調(diào)節(jié)血脂的作用；但補(bǔ)充CoQ10是否可以改善他汀類導(dǎo)致的不良反應(yīng)還需進(jìn)一步驗證。