范阿童

0 引言

宮頸癌是第4大常見的癌癥，也是全世界女性癌癥相關死亡的第4大原因。2018年，約有57萬名婦女診斷為宮頸癌，約31.1萬人死于該疾病[1]。雖然目前全球范圍內都在推行接種HPV疫苗和HPV篩查，可能使宮頸癌在不久的將來成為一種罕見的疾病，但其目前仍然是一個主要的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)臨床指南，同步放化療(CCRT)是IIB 期局部晚期宮頸癌的首選治療方案，其次是根治性子宮切除術伴盆腔淋巴結切除術[2]。然而，一些患者特別是年輕或中年患者希望可以避免卵巢功能障礙、陰道狹窄或放療(RT)引起的繼發(fā)性癌變。在不影響預后的情況下，非放療的治療策略對于這些患者是一個有吸引力的選擇。近期的一項臨床研究評估了針對局部進展期宮頸癌的一種非放療的治療新策略(SGSG-013)[3]。該策略為每3周1次順鉑(75 mg/m2)+每周1次紫杉醇(80 mg/m2)(劑量密集TP治療)，之后行根治性子宮切除術和輔助劑量密集TP治療。納入研究的51例患者中，臨床緩解率和病理完全緩解率分別為94%和28%，2年無進展生存率(PFS)和總生存率(OS)分別為88.2%和94.1%。由于其較好的療效和良好的生存率，這種非放射治療的新療法可能是一種替代標準治療(根治性子宮切除術，之后行輔助放射治療或CCRT)。然而，該治療方案出現(xiàn)了較高的順鉑相關的不良反應發(fā)生率，包括惡心(12%)、食欲減退(10%)和疲勞(6%)。與順鉑相比，卡鉑的不良反應發(fā)生率更低(惡心/嘔吐及神經(jīng)病變發(fā)生率降低)[4]。JCOG0505試驗證實了卡鉑和順鉑分別聯(lián)合紫杉醇治療晚期或復發(fā)性宮頸癌患者的等效性[5]。此外，每3周1次卡鉑，加上劑量密集的紫杉醇(劑量密集TC療法)已被廣泛用于治療上皮性卵巢癌。因此，本研究旨在評估根治性子宮切除術前使用劑量密集的TC治療策略在治療局部晚期宮頸癌患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年1月來我院就診的局部晚期宮頸癌患者41例為研究對象。納入標準：①年齡≥20歲；②經(jīng)病理學證實為宮頸癌；③FIGO 2008分期為ⅡA～ⅢB；③ECOG評分0～2；④預期生存時間≥3個月；⑤骨髓及器官功能正常(中性粒細胞計數(shù)≥1 500個/mm3；血小板計數(shù)≥1×105/mm3，總膽紅素≤1.5 mg/dl，血清肌酐≤1.5 mg/dl)；⑥心電圖正常。排除標準：①腦轉移患者；② 2級及以上的嚴重周圍神經(jīng)病變者；③合并其他惡性腫瘤者；④合并其他重大疾病者。按照隨機數(shù)字法將41例患者分為對照組和觀察組。對照組21例，平均年齡(46.7±5.2)歲，病理類型：鱗癌19例，腺癌2例；觀察組20例，平均年齡(45.8±4.9)歲，病理類型：鱗癌19例，腺癌1例。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性(表1)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會審核并通過，所有患者(家屬)均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組：紫杉醇，靜脈滴注，175 mg/m2，d1；卡鉑，靜脈滴注，按照AUC=6給藥，d1。觀察組：卡鉑，按照血藥濃度—時間曲線下面積(AUC)=6給藥，靜脈滴注，d1；紫杉醇，靜脈滴注，80 mg/m2，第1、8、15天，每21 d為1個治療周期,連續(xù)治療3個周期。治療期間常規(guī)抗過敏治療?；颊咧行粤＜毎嫈?shù)≥1 000個/mm3和血小板計數(shù)≥75 000個/mm3，才可繼續(xù)接受下一個療程的治療?；颊呓^對中性粒細胞計數(shù)≥500個/mm3、血小板計數(shù)≥50 000個/mm3方可進行第8天和第15天的紫杉醇治療。治療延遲最長為3周?；熃Y束后2～3周，兩組患者均接受根治性子宮切除術及盆腔淋巴結清掃術，存在病理危險因素(切緣陽性、宮旁浸潤、淋巴結轉移、深層間質浸潤及脈管浸潤)的患者術后予以化療和/或放療。

1.3 評價指標 ①臨床療效評價：參照實體腫瘤療效評定標準(RECIST1.0)分為完全緩解(Complete remission，CR)、部分緩解(Partial remission，PR)、穩(wěn)定(Stable disease，SD)和進展(Progression disease，PD)?？陀^有效率(Objective response rate，ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(Disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②不良反應評價：根據(jù)WHO化療藥物不良反應標準分為0～Ⅳ級。③對兩組無進展生存期以及總生存期進行統(tǒng)計。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、ECOG評分、FIGO分期、病理類型等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 觀察組的ORR高于對照組(80.00%vs.47.62%,χ2=4.517，P=0.034)。兩組患者DCR比較差異無統(tǒng)計學意義(90.48%vs.95.00%，χ2=0.302，P=0.583)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較(例)

2.3 兩組患者不良反應情況比較 兩組不良反應主要有白細胞減少、貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、惡心、厭食、嘔吐、周圍神經(jīng)毒性、疲勞、肝功能不全等。兩組患者不良反應例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應比較

2.4 兩組患者術后淋巴結轉移和術后復發(fā)情況比較 觀察組術后淋巴結轉移2例(10%)，顯著低于對照組[8例(38.10%)]。雖然觀察組術后復發(fā)率(15.00%)略低于對照組(42.86%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者術后標本病理結果比較

2.5 兩組患者治療后生存分析 觀察組和對照組的2年無進展生存(PFS)率分別為88.89%和65.62%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖1)。觀察組和對照組的2年總生存(OS)率分別為94.12%和77.20%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖2)。

圖1 兩組患者PFS比較

圖2 兩組患者OS比較

3 討論

本研究結果顯示，術前卡鉑與紫杉醇密集化療后行根治性子宮切除的治療策略在治療局部晚期宮頸癌患者中顯示了良好的療效和可以接受的不良反應發(fā)生率。與卡鉑+紫杉醇術前常規(guī)化療方案(對照組)相比，術前卡鉑與紫杉醇密集化療(觀察組，劑量密集TC)的ORR高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。兩組患者DCR差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者的不良反應主要有白細胞減少、貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、惡心、厭食、嘔吐、周圍神經(jīng)毒性、疲勞、肝功能不全等，兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。此外，雖然觀察組的2年PFS和OS率高于對照組，但二者差異無統(tǒng)計學意義，進一步的研究需要加大樣本量和延長隨訪時間來進一步比較2種術前化療方案對患者生存期的影響。

本研究結果與SGSG-013研究中獲得的數(shù)據(jù)具有可比性。本研究中，嚴重的非血液學毒副作用非常罕見。所有患者均完成了預定方案的治療，表明卡鉑替代順鉑安全有效。劑量密集TC治療顯示了較高的客觀有效率(80.0%)。既往研究表明，其用于治療局部晚期宮頸癌的各種NACT方案的客觀有效率為66%[6]。紫杉醇+順鉑每3周1次的給藥方案是治療轉移性宮頸癌最有效的方案[7]。然而，在乳腺癌和卵巢癌的Ⅲ期臨床研究中，劑量密集、每周1次紫杉醇給藥方案在OS方面要優(yōu)于每3周1次紫杉醇的給藥方案[8-9]。此外，日本的一項單中心臨床研究顯示，在IB2～IIB期宮頸癌患者中，術前行伊立替康和順鉑聯(lián)合化療，之后行根治性子宮切除術和術后化療而不進行放療的方案，2年和3年PFS率分別為91.2%和86.1%[10]，進一步支持了本研究中所用治療策略的有效性和安全性。近期，2項大型隨機對照研究(RCTs)表明，在局部晚期宮頸癌患者中，新輔助化療(NACT)后行根治性子宮切除術與同步放化療(CCRT)相比，PFS較差[11-12]。由于這2項大型RCTs均未報道2年和3年的PFS和OS率，因此無法將其與當前研究結果進行直接比較。本研究所用治療方案是一種多學科治療模式，即聯(lián)合化療和根治性子宮切除術，而沒有放療/同步放化療。

根據(jù)NCCN臨床指南推薦，對于IB3和IIA2(FIGO 2018)宮頸癌，CCRT(1類)仍然是首選治療治療方案，其次是根治性子宮切除術伴盆腔淋巴結切除術(2b類)。對于IIB宮頸癌，CCRT仍是唯一的選擇。雖然本研究所用劑量密集TC方案在生存率方面無顯著優(yōu)勢，但該治療方案可能適用于那些希望可以避免卵巢功能障礙、陰道狹窄或放療引起的繼發(fā)性癌變的年輕女性以及對放療耐受的非鱗狀細胞癌患者。

總之，本研究所用劑量密集的TC治療，與常規(guī)化療相比，在局部晚期宮頸癌患者中顯示出更好的療效和相同的不良反應。這一策略在不降低生存率的前提下大大降低了放療的應用。