黃武明，謝林發(fā)

資溪縣人民醫(yī)院，江西 資溪 335300

臨床上將由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持續(xù)感染而導(dǎo)致的肝臟慢性疾病稱為慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)[1]。CHB屬于傳染性疾病的一種，主要通過血液、性接觸和母嬰進行傳播，其發(fā)病初期一般無典型臨床癥狀，但隨著病情的發(fā)展，HBV可通過炎性反應(yīng)、免疫介導(dǎo)等損傷人體肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭等情況的出現(xiàn)，嚴(yán)重危害了患者生命安全[2]。目前，臨床多以核苷酸類藥物作為治療CHB患者的主要方式，其中恩替卡韋作為核苷酸類藥物的一種，可對HBV的復(fù)制起到一定抑制作用，從而有效發(fā)揮抗病毒的功效，延緩病情的發(fā)展[3]。但長期服用恩替卡韋，患者會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)且遠(yuǎn)期預(yù)后較差。中醫(yī)認(rèn)為，CHB的病機主要為脾氣虧虛、脾失健運從而導(dǎo)致肝氣郁結(jié)。小柴胡湯具有疏肝解郁、解表散熱、升舉陽氣之功效，對肝臟細(xì)胞具有一定的保護作用，近年來被逐漸應(yīng)用于CHB的治療中[4]。筆者采用小柴胡湯加味聯(lián)合恩替卡韋片治療CHB，取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年10月至2021年10月資溪縣人民醫(yī)院收治的280例CHB患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各140例。觀察組男86例，女54例；年齡29～68(48.51±7.27)歲；病程2～12(7.68±1.06)年；體質(zhì)量指數(shù)23.42～24.65(24.03±3.60) kg·m-2。對照組男81例，女59例；年齡28～69(48.74±7.31)歲；病程3～13(7.93±1.18)年；體質(zhì)量指數(shù)23.56～24.42(23.99±3.59) kg·m-2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]中CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對本次試驗使用的藥物無過敏現(xiàn)象；③心、腎等重要器官無嚴(yán)重的器質(zhì)性病變；④患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①妊娠期或哺乳期女性；②患有精神疾病，無法配合完成實驗；③近期有服用過抗病毒類藥物；④免疫功能有嚴(yán)重的功能障礙。

1.4 治療方法對照組給予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20052237)，每日1次，每次1 片，口服。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予小柴胡湯加味治療，具體藥物組成：柴胡24 g，黃芩、人參、甘草、半夏、生姜各9 g，大棗2枚。瘀血嚴(yán)重者加黃桃仁15 g；黃疸明顯者加溪黃草15 g；一側(cè)或兩側(cè)脅肋部疼痛者加川芎、枳殼各10 g。每日1劑，水煎300 mL，早晚分2次服用。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 肝功能分別采集兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，3 500 r·min-1，離心10 min后取上清液，隨后采用全自動生化分析儀(山東博越科學(xué)儀器有限公司，型號：BK-600)對肝功能指標(biāo)進行檢測，主要包括總膽汁酸(total bile acid，TBA)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartateaminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ glutamyltranspeptidase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatas，ALP)等。

1.5.2 肝纖維化指標(biāo)采用放射免疫法對兩組患者治療前后的肝纖維化相關(guān)指標(biāo)進行檢測，主要包含甘膽酸(cholyglycine，CG)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層黏連蛋白(Laminin，LN)、IV型膠原(collagen IV，CIV)、III型前膠原(type III procollagen，PCIII)等。

1.5.3 不良反應(yīng)觀察兩組患者惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《慢性乙型肝炎基層診療指南(2020年)》[6]評估兩組患者的臨床療效。顯效：患者臨床癥狀消失且肝功能恢復(fù)正常，同時乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)和乙肝病毒脫氧核糖核酸(hepatitis B virus DNA，HBV-DNA)均轉(zhuǎn)陰；有效：臨床癥狀和肝功能得到一定的改善，HBsAg或HBV-DNA轉(zhuǎn)陰；無效：臨床癥狀和肝功能無變化甚至加重，HBsAg和HBV-DNA均未轉(zhuǎn)陰。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組CHB患者臨床療效比較觀察組有效率為94.28%，對照組有效率為77.85%，兩組患者有效率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組CHB患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組CHB患者治療前后肝功能比較兩組患者治療后各項肝功能指標(biāo)低于本組治療前，且治療后觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組CHB患者治療前后肝功能比較

2.3 兩組CHB患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較兩組患者治療后各項肝纖維化指標(biāo)低于本組治療前，且治療后觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組CHB患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 兩組CHB患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.71%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組CHB患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[7]，我國CHB的發(fā)病率呈逐年增長趨勢。CHB是一種傳染性較高的慢性肝臟疾病，HBV的持續(xù)感染和復(fù)制會加重疾病的發(fā)展，人體的肝細(xì)胞會逐漸壞死，引發(fā)肝纖維化，進一步造成肝硬化[8]。目前，臨床上的治療CHB重點是清除HBV，緩解肝纖維化程度，有效改善患者肝功能。恩替卡韋片是一種核苷酸類藥物，可對HBV-DNA多聚酶活性起到一定的抑制作用，從而能有效減少HBV-DNA的活性[9-10]。但對于免疫力水平較為低下的CHB患者，由于其免疫應(yīng)答不佳，患者停藥后具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，而長期服用藥物又會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。因此，臨床多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用[11]。

CHB屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”“臌脹”等范疇，發(fā)病機制主要是由于肝脾失調(diào)、脾氣虧虛、毒邪侵襲所致，若病情進一步發(fā)展，則會導(dǎo)致肝經(jīng)氣滯血瘀，并發(fā)肝硬化。因此，治療應(yīng)以疏肝理氣健脾、活血化瘀為主[12-13]。小柴胡湯出自《傷寒論》，方中柴胡具有疏肝解郁、解表散熱的功效；半夏可化痰祛濕、益氣和胃、消痞止嘔；黃芩能起到祛濕瀉火的作用；生姜可驅(qū)寒活血；大棗可益氣生津、安神養(yǎng)血；黨參補中益氣；甘草調(diào)和諸藥。所有藥物合用，共奏解表散熱、疏肝健脾、柔肝散結(jié)的功效，在治療CHB方面具有較為理想的臨床療效[14-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率明顯高于對照組，提示在口服恩替卡韋片的基礎(chǔ)上聯(lián)合小柴胡湯在提高CHB臨床療效方面具有積極意義。

TBA是人體膽汁中的主要成分，也是膽固醇在肝臟分解代謝的產(chǎn)物，作用于脂肪的消化吸收，同時可維持膽汁中膽固醇的可溶性狀態(tài)，以防止膽固醇性膽石的形成[17]。有報道稱[18]，TBA的生成和代謝與肝臟關(guān)系密切，當(dāng)人體的肝細(xì)胞受到損害時，血液中的TBA水平會出現(xiàn)明顯升高的情況，TBA在慢性肝病的診斷中有重要意義。因此，本次研究將采用TBA、ALT、AST、TBIL等作為評估患者肝功能的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療后觀察組TBA、AST、ALT、TBIL、GGT、ALP 水平均明顯較低，提示將小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋片，可改善患者的肝功能水平。分析原因這可能是因為，恩替卡韋片不僅能對HBV的生長起到一定的抑制作用，同時也能在短時間內(nèi)充分發(fā)揮藥效，使患者肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)降低，有利于改善血清病毒和肝功能水平[19-20]。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯可直接作用于HBV-DNA，通過抑制核轉(zhuǎn)錄蛋白合成，從而對HBsAg具有較強的抑制作用，并可抑制干擾素等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進一步加強HBV的降解作用[21-22]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，柴胡能降低轉(zhuǎn)氨酶水平，而黃芩則具有廣譜抗菌作用，加之小柴胡湯還能通過抑制成纖維細(xì)胞和肝臟星狀細(xì)胞的生長和增殖，從而發(fā)揮對Ⅲ型膠原mRNA的干擾和抑制作用，最終起到抗肝纖維化的作用[23-24]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療后觀察組CG、HA、LN、CIV、PCIII水平均明顯較低，表明小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療CHB，可改善肝纖維化指標(biāo)，這與燕奎華等[25]研究結(jié)果基本相符。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，本次研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示在對CHB患者的治療過程中，在恩替卡韋的基礎(chǔ)上加用小柴胡湯并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有較高的安全性，考慮原因可能和中藥主要源自于自然界動物、植物和礦物，其不良反應(yīng)較小有關(guān)[26]。

綜上所述，小柴胡湯加味聯(lián)合恩替卡韋片治療CHB，可改善患者肝功能，緩解肝纖維化程度。