趙 娜 高 晶

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是心血管疾病的終末期體現(xiàn)。因此病常伴隨肝腎功能損害、離子紊亂、血流動學(xué)障礙，使其成為心血管病患者死亡的重要原因，改善CHF患者癥狀、減慢其發(fā)展進(jìn)程始終是心血管領(lǐng)域的難點。心衰的發(fā)生發(fā)展都離不開神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的持久激活和過分代償，下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是神經(jīng)內(nèi)分泌功能網(wǎng)的重要組成。研究表明，CHF時交感神經(jīng)興奮性增加，神經(jīng)內(nèi)分泌因子分泌改變，其中血漿皮質(zhì)醇(Cortisol，COR)作為重要的神經(jīng)內(nèi)分泌因子，與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合并對其進(jìn)行激活，介入腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激動，參與CHF的發(fā)生并導(dǎo)致其進(jìn)展，血漿COR是CHF心血管事件的獨立預(yù)測因子，與BNP聯(lián)合對CHF預(yù)后具有較高預(yù)測價值[1]。近年來中醫(yī)藥在CHF治療過程中體現(xiàn)獨特優(yōu)勢[2]，參芪益心方是導(dǎo)師劉莉教授以“益氣溫陽，活血利水”為基本大法，將古籍經(jīng)典與臨床實踐相結(jié)合總結(jié)成方，已通過前期臨床研究及動物實驗多方面證實其在CHF中的治療作用[3,4]，本研究通過觀察參芪益心方對CHF患者的療效以及對血漿COR的影響，進(jìn)一步探討參芪益心方治療CHF的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的在2019年1月—2019年12月于本溪市中醫(yī)院心病科就診的慢性心力衰竭患者51例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組(25例)和治療組(26例)。對照組中男13例，女12例；年齡53～79歲，平均(66.48±4.62)歲。治療組中男12例，女14例；年齡57～78歲，平均(66.30±6.06)歲。2組患者的病程最短6個月，最長10年。心衰基礎(chǔ)病因分布：對照組包括冠心病16例，高血壓性心臟病、瓣膜病各3例，肺源性心臟病2例以及擴(kuò)張型心肌病1例；NYHA心功能分級：Ⅱ級11例，Ⅲ級14例。治療組原發(fā)病病因包括：冠心病17例，高血壓性心臟病5例，瓣膜病2例，肺源性心臟病、擴(kuò)張型心肌病各1例；NYHA心功能分級：Ⅱ級12例，Ⅲ級14例。2組病例一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療過程中無不良反應(yīng)，安全性指標(biāo)結(jié)果顯示良好。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。心功能分級標(biāo)準(zhǔn)：采用紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[6]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]擬定慢性心力衰竭陽虛水泛型的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 主癥:心悸、喘息不得臥，面浮肢腫，畏寒肢冷。次癥:胸部刺痛，或脅下痞塊堅硬，靜脈顯露，腹脹，便溏，口唇發(fā)紺，尿少、神疲乏力舌脈:舌淡胖有齒痕或舌質(zhì)紫暗(有瘀斑、瘀點或舌下脈絡(luò)迂曲青紫)，苔白或白滑，脈沉細(xì)或澀、結(jié)、代。至少符合主癥一項，滿足2項及2項以上兼癥者，歸納結(jié)合患者舌脈，可診斷為CHF陽虛水泛型。

1.4 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡50～80歲；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合CHF診斷且心功能分級水平II～I(xiàn)II級，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合心衰病陽虛水泛型的患者[6,7]；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：體力活動不受限、心衰體征不顯著的心功能I級患者；處于急性發(fā)病期的重度或頑固性心衰心功能Ⅳ級患者；合并其他器官功能異常，包含肝腎功能不全，自身免疫性疾病以及內(nèi)分泌疾病者；能增加惡性心血管病發(fā)生風(fēng)險的情況：如既往惡性心律失常病史、重度瓣膜病、梗阻性心肌病、肺栓塞等；精神異常不能溝通者或運(yùn)動功能障礙不能完成6 min步行試驗者；有妊娠計劃或正處于妊娠、哺乳期者；對試驗中藥物存在過敏者； 1個月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激或其他影響該試驗結(jié)果藥物者。

1.5 方法對照組患者予一般治療及藥物治療，一般治療包括：健康教育，日常監(jiān)測體質(zhì)量，規(guī)范飲食，勞逸結(jié)合，適量運(yùn)動，以及針對基礎(chǔ)病因治療；藥物治療：利尿劑：呋塞米片，ACEI類：貝那普利片，醛固酮受體拮抗劑：螺內(nèi)酯片，β受體阻滯劑：酒石酸美托洛爾片，抗血小板聚集藥：拜阿司匹林。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用參芪益心方(太子參、生黃芪、桂枝、丹參、茯苓、白術(shù)、麥冬、五味子、葶藶子、益母草、淫羊藿、仙鶴草、炙甘草)，150 ml/劑，早中晚日3次口服。

1.6 觀察指標(biāo)安全性監(jiān)測：2組均于入組次日早 8：00 取空腹靜脈血，觀察肝腎功及血、尿常規(guī)；日常監(jiān)測體質(zhì)量。中醫(yī)證候積分及療效判定：按照患者自身感受程度對中醫(yī)證候進(jìn)行判斷，嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重，主癥依次記 0、2、4、6分；次癥依次記 0、1、2、3；舌脈不計分，計算中醫(yī)證候積分，按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中的療效判定公式，得出顯效、有效、無效及惡化4種結(jié)果。心功能相關(guān)判斷指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、血清N-末端B型利鈉肽原(N-terminal pronatriuretic peptide，NT-proBNP)濃度。NYHA心功能分級療效判定：心衰癥狀廣泛緩解，或心功能得到2級以上提高為顯效；心功能改善高于1級但不足2級為有效；心功能無改變或改善小于1級為無效；心功能不及治療前，下降1級及以上屬惡化。活動耐量評估：6 min步行距離(Six-minute walk distance，6MWD)；實驗室檢測指標(biāo)：血漿皮質(zhì)醇(Cortisol，COR)。2組治療2周后，以上指標(biāo)均進(jìn)行復(fù)查。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法所有資料用SPSS 26.0軟件分析，符合正態(tài)分布并且方差齊的計量資料采用t檢驗，不滿足正態(tài)分布的計量資料或等級資料采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效治療后，治療組中醫(yī)證候總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組慢性心力衰竭患者中醫(yī)證候療效比較 (例，%)

2.2 6 min步行距離治療后，2組患者6 min步行距離均高于治療前(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組慢性心力衰竭患者6 min步行距離比較 (例，

2.3 心臟超聲LVEF治療后，2組患者心臟超聲LVEF均高于治療前(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 心功能分級療效治療后，治療組心功能分級改善總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5 NT-proBNP濃度及血漿皮質(zhì)醇濃度治療后，2組患者NT-proBNP濃度均較治療前降低(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后2組患者血漿COR濃度均低于治療前(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表3 2組慢性心力衰竭患者心臟超聲LVEF比較

表4 2組慢性心力衰竭患者心功能分級療效比較 (例，%)

表5 2組慢性心力衰竭患者NT-proBNP濃度及血漿皮質(zhì)醇濃度比較 (例，

3 討論

CHF是多種病因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)、功能異常，心肌收縮和(或)舒張功能受損，心排量供需失衡，供不應(yīng)需所致的一組癥狀復(fù)雜的綜合征，是心血管疾病的終末階段，減慢其發(fā)展進(jìn)程，改善預(yù)后為治療宗旨。對CHF的機(jī)制及治療的認(rèn)識經(jīng)歷從解剖學(xué)階段的強(qiáng)心、利尿，血流動力學(xué)階段的新加入的血管擴(kuò)張劑，發(fā)展到目前神經(jīng)內(nèi)分泌階段，以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為治療基石，當(dāng)代學(xué)者充分認(rèn)識到神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活在CHF產(chǎn)生及進(jìn)展中的作用。CHF時HPA持續(xù)激活[9]，COR應(yīng)激性增多，COR長期處于高水平可加重胰島素抵抗，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂引起肥胖，增加心血管疾病危險因素。同時，COR直接參與CHF病理生理過程，可作為反映CHF病情程度的指標(biāo)。CHF患者心排血量降低，腎血流減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)為保護(hù)心腦重要臟器血供應(yīng)激性激活，醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮了其損傷心肌，加速心肌纖維化的作用[10]。鹽皮質(zhì)激素在CHF患者的心肌中表達(dá)增多，C0R和醛固酮與之配對的能力相差無幾。但C0R在血漿中含量是后者的10倍，故在CHF發(fā)生發(fā)展中COR可能在心肌中優(yōu)先與鹽皮質(zhì)激素結(jié)合，從而激活RAAS系統(tǒng)參與其中。本研究結(jié)果表明，治療組患者心功能相關(guān)判定指標(biāo)、血漿COR水平較對照組均有明顯改善，表明西醫(yī)規(guī)范化治療聯(lián)合參芪益心方較單純西醫(yī)治療組可更好地改善CHF患者心功能，提高患者活動耐量，以上治療效果的實現(xiàn)，一方面可能與方中君藥太子參、黃芪改善心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，降低炎癥因子水平、強(qiáng)心、改善心室重構(gòu)、抗心衰[11,12]；葶藶子具有的強(qiáng)心、改善心室重構(gòu)的作用相關(guān)[13]，另一方面可能與動物學(xué)實驗證明的參芪益心方復(fù)方通過抑制心衰大鼠心肌細(xì)胞線粒體解耦聯(lián)蛋白2，改善心肌細(xì)胞線粒體氧化分解有機(jī)物的代謝，抑制心衰大鼠心肌細(xì)胞保護(hù)性的應(yīng)激反應(yīng)，干預(yù)心肌細(xì)胞凋亡等細(xì)胞、分子學(xué)層面的明確作用，以及直接改善心衰大鼠心肌纖維化從而直接改善心功能相關(guān)[14-16]。益母草可改善心肌細(xì)胞乏氧，抑制去甲腎上腺素介導(dǎo)的心肌肥厚[17]，紫菀可以調(diào)節(jié)去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)含量起到利尿作用[18]，故參芪益心方對血漿COR水平的調(diào)節(jié)作用，可能與以上藥物對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響有關(guān)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心系疾病遷延發(fā)展終不可避免地導(dǎo)致以心悸、氣短、肢腫為主要癥狀的心衰的產(chǎn)生?！靶乃ァ敝滓娪凇稇覊芈洝?，但對心衰的探索由來已久，“心脹者，煩則短氣，臥不安”，是與現(xiàn)代心力衰竭相符癥狀的最早描述。仲景歸納概括前人經(jīng)驗，繼承并發(fā)展地提出“心水”的概念，并經(jīng)過《中藏經(jīng)》《河間六書》得到進(jìn)一步完善，得到后世諸多醫(yī)家認(rèn)同，故從臨床癥狀考慮，CHF可參照中醫(yī)的“心水”“心脹”“水腫”等疾病范疇進(jìn)行辨證論治。CHF病機(jī)為本虛標(biāo)實，心之氣陽虛虧為本，水飲瘀血內(nèi)生為標(biāo)，以“喘、悸、腫”為普遍癥狀，病位在心，與肺脾腎相關(guān)，氣血水相因為病，心病日久心氣虧虛，心虛行血無力，血瘀脈內(nèi)，津滲脈外；氣屬陽，疾病發(fā)展氣虛及陽，心居胸中，為陽中之陽，心陽虛則血凝水停，瘀血、水飲既是病理產(chǎn)物，又是CHF失代償?shù)臉?biāo)志。通過對該病病機(jī)的認(rèn)識，導(dǎo)師將中醫(yī)理論運(yùn)用于實踐，病證結(jié)合，以益氣溫陽、活血利水立法，遣方用藥，創(chuàng)立經(jīng)驗方參芪益心方，方中太子參、黃芪均入肺、脾經(jīng)，起益氣之功，桂枝溫心陽，平?jīng)_降逆，與茯苓、白術(shù)相伍，增加行氣利水之力；益母草活血利水；丹參寧神、通心包絡(luò)；葶藶子通利上焦之氣以行水；麥冬清心、五味子寧心，取陰中求陽之用；淫羊藿“補(bǔ)命門，利小便”；仙鶴草益氣補(bǔ)虛；甘草補(bǔ)脾益氣。諸藥配伍，以奏益氣溫陽、活血利水之功。本研究結(jié)果顯示參芪益心方聯(lián)合西醫(yī)規(guī)范化治療可有效改善CHF患者中醫(yī)證候，提高患者活動耐量，改善心功能，降低血漿COR含量，在一定程度上起到調(diào)節(jié)HPA的作用，值得推廣應(yīng)用，但具體作用機(jī)制需繼續(xù)研究。