陳海亮，趙瑞，裴雪冬，寧浩馳，潘靜，張浩令，蔣宇航，王薇，宋志靖

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000； 2.圣彼得堡國立大學，俄羅斯 圣彼得堡 190000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨礦物質(zhì)密度降低，骨質(zhì)量受損，骨骼脆性增加，骨折風險上升為特點的一種全身性骨病[1]，臨床表現(xiàn)為疼痛、脊柱變形、骨折、心理狀態(tài)改變、生活質(zhì)量下降等[2]，該病可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類[3]。OP的發(fā)生機制復雜，是多種因素相互作用引起的，比如遺傳、自身代謝、生活習慣等[4]。研究顯示，成骨細胞、破骨細胞的病理改變及核因子-κB受體活化因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等水平的變化都可引起OP的發(fā)生[5-6]。首次中國居民骨質(zhì)疏松癥流行病學調(diào)查結果顯示，我國40～49歲人群OP患病率為3.2%，50歲以上人群OP患病率為19.2%，65歲以上人群OP患病率達到32.0%，且女性患病率高于男性[7]。在治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學以骨礦化促進劑、骨吸收抑制藥、骨形成促進劑為主[6，8-9]，治療OP效果明顯，但其副作用及患者依從性等因素導致治療率較低。中醫(yī)治療本病主要以口服中藥為主，配合中醫(yī)特色治療，具有整體調(diào)節(jié)、毒副作用小的特點。

本文借助Citespace 5.8.R2軟件對中文期刊中醫(yī)藥治療OP相關文獻的年發(fā)文量、共現(xiàn)網(wǎng)絡和關鍵詞進行分析，并繪制可視化網(wǎng)絡圖譜，快速梳理中醫(yī)藥治療OP的研究發(fā)展演化過程，發(fā)現(xiàn)OP中醫(yī)研究熱點并預測其發(fā)展趨勢，把握 OP相關研究的未來發(fā)展方向，為OP中醫(yī)臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源文獻源于中國知網(wǎng)(China national knowledge infrastructure，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普中文期刊服務平臺，檢索條件為：主題檢索：骨質(zhì)疏松；限定條件：中文期刊；發(fā)表年度：2000—2021年；文獻來源：核心期刊；學科：中醫(yī)學、中藥學。將3個數(shù)據(jù)庫檢索得到所有文獻導出。

1.2 數(shù)據(jù)篩選與轉(zhuǎn)換將所有導出的文獻題錄導入NoteEexpress軟件，進行去重，以NoteEexpress-citespace格式導出，以“download_***”命名，利用Citespace.5.8.R2軟件內(nèi)置Data Import/Export 功能進行格式轉(zhuǎn)換。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法運用Citespace 5.8.R2軟件，將時間分區(qū)設置為2000—2021年，時間切片(year per slice)設置為“1”，術語來源選擇“title”“abstract”“author”；節(jié)點類型(node types)為作者(author)、機構(institution)、 關鍵詞(keyword)。選擇適當?shù)拈撝导安眉舴绞竭M行圖譜簡化。圖譜中節(jié)點及其名稱大小表示其出現(xiàn)次數(shù)，節(jié)點間連線的粗細代表它們聯(lián)系的密切程度；節(jié)點年輪厚度與文獻的出現(xiàn)頻次呈正比；外圈藍色的冷色調(diào)到紅色的暖色調(diào)表示節(jié)點時間從早期到近期的變化。

2 結果

2.1 文獻發(fā)表情況從CNKI數(shù)據(jù)庫檢索得到 2 430 篇文獻，萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺檢索得到 4 897 篇文獻，維普中文期刊服務平臺檢索得到841篇文獻，共計8 168篇文獻。采用NoteEexpress軟件去重后，最終得到相關文獻 6 613 篇。

2.2 相關文獻發(fā)表年度分析對納入的6 613篇文獻按發(fā)表時間統(tǒng)計分析可以看出，中醫(yī)藥治療OP的相關研究文獻在2000—2021年發(fā)文量總體呈增長趨勢，其中2000—2008年為快速增長時期，發(fā)文量逐年增長，研究熱度持續(xù)上升；2009—2017年發(fā)文量一直保持較高水平，2016年、2017年達到高峰；2017年至今發(fā)文量雖有所下降，但仍保持較高水平，依舊是許多學者、機構的研究熱點。見圖1。

圖1 中醫(yī)藥治療OP發(fā)文量年度分布圖

2.3 相關文獻發(fā)表期刊分析近20年來，共有585本期刊收錄了中醫(yī)藥治療OP的相關文章，其中中國骨質(zhì)疏松雜志發(fā)文量最多，為875篇。發(fā)文量>100篇的雜志分別是中國骨質(zhì)疏松雜志(875篇)、中國老年學雜志(228篇)、中國臨床康復雜志(169篇)、中華中醫(yī)藥雜志(166篇)、中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志(162篇)、中醫(yī)正骨雜志(157篇)、時珍國醫(yī)國藥雜志(145篇)、中國實驗方劑學雜志(123篇)、中國中藥雜志(102篇)。見圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療OP發(fā)文量位于前20位的期刊分布

2.4 合作網(wǎng)絡作者共現(xiàn)分析對納入的6 613篇文獻進行作者共現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，圖譜中共有758個節(jié)點(即758位作者)，1 737條連線，發(fā)文量最高的作者為鄭洪新(發(fā)表相關文獻82篇)。高產(chǎn)作者之間存在合作關系，形成了以鄭洪新、吳鐵、馬勇、謝雁鳴、黃宏興、鞠大宏、任艷玲、梁德、李恩、石印玉、葛繼榮、陳克明、張榮華等為主的研究團隊，各團隊內(nèi)部聯(lián)系緊密，不同研究團隊之間也有合作關系，其中遼寧中醫(yī)藥大學的鄭洪新團隊以腎與骨質(zhì)疏松的關系、補腎益髓中藥對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松的調(diào)節(jié)作用為主要研究方向。中心性(centrality)>0的作者有23位，前5位的作者為鄭洪新(0.04)、黃宏興(0.04)、鞠大宏(0.03)、王擁軍(0.02)、劉慶思(0.02)，提示以這5人為主的研究團隊具有較強的中介性。見圖3。

2.5 合作網(wǎng)絡作者機構分析研究機構的合作網(wǎng)絡圖譜中，機構字體越大代表該機構發(fā)文數(shù)量越多，連線越粗代表機構之間的合作越密切。該網(wǎng)絡共有589個節(jié)點，提示共有589個科研機構被納入，形成548條連線，提示機構間合作較為緊密。從圖中可以發(fā)現(xiàn)，從事中醫(yī)藥治療OP研究的機構以中醫(yī)藥大學為主，主要合作對象是各大學研究所或其附屬醫(yī)院。發(fā)文50篇以上的機構有12個，發(fā)文100篇以上的機構有4個，發(fā)文量最多的機構是廣州中醫(yī)藥大學，其次是遼寧中醫(yī)藥大學、甘肅中醫(yī)藥大學、南京中醫(yī)藥大學，發(fā)表相關文獻分別為143篇、118篇、111篇、101篇。中介中心性>0的機構有55個，排名前3的機構分別是上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院(0.9)、廣州中醫(yī)藥大學(0.7)、南京中醫(yī)藥大學(0.7)，提示此3家機構具有較強的中介作用。見圖4。

注：字體越大表示該作者的發(fā)文量越多；外圈由冷色調(diào)到紅色的暖色調(diào)表示節(jié)點時間從早期到近期的變化圖3 中醫(yī)藥治療OP文章作者共現(xiàn)圖譜

圖4 中醫(yī)藥治療OP文章作者機構分析圖譜

2.6 關鍵詞共現(xiàn)分析關鍵詞的分析能夠幫助了解該研究領域的核心研究內(nèi)容及重點方向。在關鍵詞共現(xiàn)圖譜中，節(jié)點越大表示關鍵詞的詞頻越高，連線越粗表示關鍵詞之間的共現(xiàn)關系越密切。網(wǎng)絡共有192個節(jié)點，223條連線。網(wǎng)絡中詞頻前3位的關鍵詞為“骨質(zhì)疏松”“骨密度”“成骨細胞”，這與本文所分析的對象主題直接相關。結合圖譜和檢索詞對各關鍵詞進一步梳理發(fā)現(xiàn)，OP的主要發(fā)病人群是老年人(關鍵詞：老年、絕經(jīng)后婦女)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和方法(關鍵詞：中藥、中醫(yī)、中醫(yī)藥)可改善和治療OP引起的疾病癥狀(關鍵詞：骨折、疼痛)，其中補腎(關鍵詞：補腎藥、左歸丸、淫羊藿、蛇床子素)為主要治療方向。目前的研究類型主要是臨床研究和實驗研究，以動物與細胞實驗(關鍵詞：大鼠、成骨細胞、破骨細胞)為主，以骨密度、生物力學、骨代謝[關鍵詞：骨鈣素、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)]為評價指標，其中補腎藥、補腎、蛇床子素等關鍵詞中心性均> 0.1，說明基于中醫(yī)理論運用中藥治療OP是研究熱點。見圖5、表1、表2。

圖5 中醫(yī)藥治療OP關鍵詞共現(xiàn)圖譜

表1 中醫(yī)藥治療OP頻次排名前20位的關鍵詞

表2 中醫(yī)藥治療OP中心性排名前20位的關鍵詞

2.7 關鍵詞聚類分析對關鍵詞進行對數(shù)似然率(likelihood ratio，LLR)計算，當聚類模塊性指數(shù)Q>0.3表示聚類結構顯著，各個模塊明顯聚為一類；聚類輪廓性指數(shù) S>0.7表示聚類高效可靠。本研究中的聚類模塊性指數(shù)Q=0.8596，說明聚類模塊顯著，聚類輪廓性指數(shù)S=0.973，說明聚類模塊是高效令人信服的。關鍵詞聚類分析共得到13個關鍵詞聚類標簽，數(shù)字越小表示該聚類標簽下文獻的關鍵詞數(shù)量越多。骨質(zhì)疏松(#0)是主要研究方向，成骨細胞(#1)、動物(#6)、絕經(jīng)(#12)、去卵巢大鼠(#10)、大鼠(#8)為研究對象，骨折(#4)為臨床表現(xiàn)，中醫(yī)中藥(#5)為治療方法和藥物，骨代謝(#2)、生物力學(#3)、骨密度(#9)、藥理作用(#7)、增殖(#13)為評價指標。根據(jù)關鍵詞聚類分析可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥干預骨質(zhì)疏松模型動物的療效觀察是研究熱點。見圖6。

圖6 中醫(yī)藥治療OP關鍵詞聚類圖譜

2.8 關鍵詞突現(xiàn)分析關鍵詞突現(xiàn)分析可顯示不同時期研究熱點的轉(zhuǎn)移，判斷潛在的發(fā)展趨勢與前沿研究?！癇egin”和“End”分別表示突變的開始時間和結束時間，“Strength”是關鍵詞突變強度，強度越高表示影響力越大。關鍵詞突現(xiàn)可視化圖譜中共出現(xiàn)25個突現(xiàn)詞，對其分析可知，“絕經(jīng)、實驗研究、動物、生物力學、治療”是突現(xiàn)時間較早的5個關鍵詞；“信號通路、分子機制、中醫(yī)藥、作用機制”是突現(xiàn)時間較遲的4個關鍵詞；突現(xiàn)強度較大的詞是中醫(yī)中藥(35.45)、骨代謝(26.84)、實驗研究(24.35)、動物(19.88)；突現(xiàn)強度相對較大的詞是信號通路(16.93)、中醫(yī)藥(15.53)。提示，該領域研究熱點早期以動物實驗研究為主，近年來信號通路、中醫(yī)藥成為研究熱點。根據(jù)突現(xiàn)詞可以發(fā)現(xiàn)，近十年中醫(yī)中藥的干預作用一直是研究熱點，近5年來中醫(yī)中藥的干預研究已深入到分子、信號通路水平，其作用機制也是近兩年的研究熱點。見圖7。

圖7 中醫(yī)藥治療OP關鍵詞突現(xiàn)圖譜

2.9 關鍵詞時間線圖譜分析關鍵詞時間線圖譜是將相關研究的關鍵詞聚類并按時間順序?qū)⒕垲悆?nèi)的關鍵詞分布顯示，展示了10個聚類在外觀時間點和時間跨度上的差異。這10個關鍵詞聚類標簽代表了主要的研究熱點，通過圖譜關鍵詞與時間順序分布情況的分析發(fā)現(xiàn)：#5中醫(yī)中藥是早期出現(xiàn)的骨質(zhì)疏松有關治療方法的關鍵詞聚類；骨質(zhì)疏松的主要研究方向，形成“#1成骨細胞、#2骨代謝、#3生物力學、#7藥理作用、#9骨密度”5個聚類，體現(xiàn)了骨質(zhì)疏松的研究主要集中于成骨細胞、骨代謝、生物力學、骨密度、藥理作用5個方面，顯示出骨質(zhì)疏松研究方向的進展趨勢。根據(jù)聚類#6動物、#8大鼠、#10去卵巢可知，骨質(zhì)疏松的研究以實驗研究類型為主，集中于對實驗動物的研究。見圖8。

3 討論

本文從發(fā)文量、發(fā)文作者及機構、關鍵詞等多維度定量分析，基于Citespace 繪制出的科學知識圖譜，直觀展示了該領域的發(fā)展軌跡和研究主題演變規(guī)律。從發(fā)文量來看，中醫(yī)藥治療OP的發(fā)文量持續(xù)上升，一直是國內(nèi)各研究機構和大學的研究熱點。從發(fā)文機構分析可以看出，具有中介中心性的機構有55個，提示這55個機構發(fā)揮中介性橋梁作用，促進合作。從關鍵詞分析可以看出，中藥可通過促進成骨細胞增殖分化，抑制破骨細胞骨吸收來達到治療目的[10-14]，其中以具有補腎作用的單味藥及復方為主[15-16]，以骨密度、生物力學、骨代謝標志物等作為療效評價指標[17-20]，通過藥理作用及分子機制來闡明其機理[21-23]，提示中藥治療OP具有多靶點、多通路的優(yōu)勢。也有研究發(fā)現(xiàn)，針灸在改善OP臨床癥狀方面也具有良好效果[24-26]。關鍵詞突現(xiàn)來看，2010年以前多集中在療效觀察，2010年之后中藥成分與分子機制研究成為熱點。

OP在中醫(yī)學中屬于“骨痿”“骨枯”“骨極”范疇[27]，病因與先天稟賦、外感、內(nèi)傷有關，主要病機為腎精虧虛、脾胃虛弱、肝郁血虛、血瘀氣滯[28]。中醫(yī)通過辨證施治治療本病，治法以口服中藥、針法、灸法為主[29]。研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過調(diào)節(jié)相關蛋白及Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)/骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)/Smad、骨保護素(osteoprotegerin，OPG)/核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)/核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK)、核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)等信號通路促進成骨細胞增殖分化，抑制破骨細胞形成[15-16，30]。針法、灸法可通過調(diào)節(jié)相關細胞因子和信號通路改善OP[25-26]。

隨著研究的不斷深入，大家對OP的認識越發(fā)深刻，也為臨床治療提供了新思路。本文通過文獻計量法，展示了近20年的研究內(nèi)容，但目前研究仍存在不足，如單味中藥目前尚處于實驗研究階段，而中藥復方成分復雜，療效不確定是最大短板等。為了使中醫(yī)藥治療OP更好的應用于臨床，今后還需借助網(wǎng)絡藥理學、分子對接技術、代謝組學、蛋白組學等現(xiàn)代科研方法與醫(yī)學技術，以明確其作用機制，充分發(fā)掘其有效成分；大力支持傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療OP的臨床應用研究；加強專業(yè)人才培養(yǎng)，促進機構人才間的交流；基于國內(nèi)外數(shù)據(jù)平臺搭建臨床病例、實驗數(shù)據(jù)庫，加強中西醫(yī)協(xié)作交流；開發(fā)中藥劑型，加強量效研究；規(guī)范中醫(yī)診療體系，推廣中醫(yī)特色治療；加強宣傳，提高大眾預防保健意識，降低高危人群比例。

綜上所述，本文以2000—2021年中醫(yī)藥防治OP的中文文獻為研究對象，利用Citespace軟件進行可視化分析，通過對作者、機構及關鍵詞的網(wǎng)絡貢獻分析發(fā)現(xiàn)，基于中醫(yī)理論探索中醫(yī)藥治療OP的作用機制研究是目前的研究熱點。