孔 園，劉子茹，杜 焱，成 碩，肖艷華

(武漢工程大學化工與制藥學院 綠色化工過程教育部重點實驗室 湖北省新型反應器與綠色化學工藝重點實驗室,湖北 武漢430074)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是指肺動脈壓力升高，超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態(tài)，是一種常見的肺血管多發(fā)疾病，致殘率及致死率都非常高。波生坦(Bosentan)是一種特異性的競爭性雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，是用于治療肺動脈高壓的第一個口服藥物，也是首個被批準用于治療肺動脈高壓兒童患者的藥物，由瑞士Actelion公司研發(fā)，2001年被FDA批準在美國上市。

4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶(Ⅰ)是合成波生坦的關鍵中間體。文獻報道，化合物Ⅰ通常由2-嘧啶甲脒鹽酸鹽(Ⅲ)與2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(Ⅳ)環(huán)合、氯代所得。洪亮[1]通過合成化合物Ⅲ和化合物Ⅳ，最終得到化合物Ⅰ，此路線復雜且合成步驟較多。黃嬌嬌等[2]通過合成化合物Ⅳ，再與購買的化合物Ⅲ合成得到化合物Ⅰ，此路線縮短，但原料藥價格較高。Lepri等[3]通過合成化合物Ⅲ，再與購買的化合物Ⅳ合成得到化合物Ⅰ，此路線反應條件溫和，但反應時間較長，后處理復雜。魏新[4]通過2-氰基嘧啶(Ⅱ)與合成的化合物Ⅳ一鍋法反應，氯代后得到化合物Ⅰ，此路線反應步驟少，原料藥廉價易得，但是副產(chǎn)物較多，產(chǎn)物不純，并且難以優(yōu)化。鑒于此，作者在已報道的合成方法的基礎上，以化合物Ⅱ為起始原料，經(jīng)醇解、胺解得到化合物Ⅲ[5-6]，再與化合物Ⅳ環(huán)合得到4,6-二羥基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶(Ⅴ)，最后經(jīng)三氯氧磷氯代得到化合物Ⅰ，合成路線如圖1所示。

圖1 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶的合成路線

1 實驗

1.1 試劑與儀器

2-氰基嘧啶，上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司；2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(Ⅳ)，上海畢得醫(yī)藥科技有限公司；無水甲醇、甲苯、乙腈、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷、乙酸乙酯，國藥集團化學試劑有限公司；甲醇鈉、碳酸氫鈉，天津福晨化學試劑廠。

FA2104型電子天平，ZF-20D型紫外分析儀，DHG-9030A型電熱恒溫鼓風干燥箱，DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，85-1型磁力攪拌器，DLSB-5L/25型低溫冷卻液循環(huán)泵，SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水真空泵，RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。

1.2 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶(Ⅰ)的合成

1.2.1 2-嘧啶甲脒鹽酸鹽(Ⅲ)的合成

依次向干燥的圓底燒瓶中加入甲醇(4 mL)、甲醇鈉(38.50 mg，0.71 mmol)和2-氰基嘧啶(0.30 g，2.85 mmol)，在室溫下攪拌16 h后，再加入氯化銨(0.23 g，4.30 mmol)，回流反應3 h；過濾除去不溶雜質(zhì)，濾液減壓回收溶劑，剩余物干燥，得白色化合物Ⅲ粗品0.54 g，純度62.28%，收率74.12%。1HNMR(400 MHz,D2O),δ:8.86(d,J=5.0 Hz,2H),7.63(s,1H),4.64(s，HDO)。

1.2.2 4,6-二羥基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶(Ⅴ)的合成

依次向干燥的圓底燒瓶中加入甲醇(3 mL)、化合物Ⅲ粗品(192.8 mg，1.22 mmol)、氫氧化鈉(0.171 g，4.28 mmol)，在室溫下攪拌均勻后，在冰水浴條件下滴加化合物Ⅳ(0.46 g，1.81 mmol)的甲醇溶液(10 mL)，滴畢，在回流條件下攪拌反應5 h；冷卻至室溫，減壓回收溶劑，剩余物加水攪拌，滴加1 mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.5，析出大量固體，抽濾，濾餅干燥，得淡黃色固體化合物Ⅴ52.8 mg，收率13.90%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)，δ:12.45(s,1H),12.21(s,1H),9.02(d,J=4.9 Hz,2H),7.70(t,J=4.9 Hz,1H),7.01(dd,J=8.1 Hz、1.5 Hz,1H),6.91(td,J=7.7 Hz、1.6 Hz,1H),6.76(td,J=7.7 Hz、1.6 Hz,1H),6.64(dd,J=8.0 Hz、1.5 Hz,1H),3.80(s,3H)。

1.2.3 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶(Ⅰ)的合成

依次向干燥的圓底燒瓶中加入化合物Ⅴ(64.4 mg，0.206 mmol)、甲苯(3 mL)、N,N-二甲基苯胺(0.25 mL，1.98 mmol)和三氯氧磷(1 mL，0.011 mol)，在80 ℃下攪拌反應6 h；加入冰水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，剩余物干燥，得淡黃色固體化合物Ⅰ 61.3 mg，收率85.13%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ:9.03(d,J=4.9 Hz,2H),7.45(t,J=4.9 Hz,1H),7.12(m,J=8.2 Hz、7.5 Hz、1.6 Hz,1H),6.99(dd,J=8.2 Hz、1.5 Hz,1H),6.89(m,J=8.0 Hz、7.4 Hz、1.5 Hz,1H),6.77(dd,J=8.1 Hz、1.6 Hz,1H),3.84(s,3H)。

2 結果與討論

2.1 2-嘧啶甲脒鹽酸鹽(Ⅲ)的合成工藝優(yōu)化

研究發(fā)現(xiàn)，堿投料比(甲醇鈉與2-氰基嘧啶物質(zhì)的量比，A)、鹽投料比(氯化銨與2-氰基嘧啶物質(zhì)的量比,B)、反應時間(C)、反應溫度(D)對化合物Ⅲ收率的影響較大。因此，采用正交實驗優(yōu)化反應條件，正交實驗設計與結果見表1。

表1 正交實驗設計與結果

由表1可知，根據(jù)極差R分析，各因素對化合物Ⅲ收率的影響大小為：堿投料比>反應溫度>鹽投料比>反應時間。確定最優(yōu)反應條件為A1B2C1D3，即堿投料比為0.25、鹽投料比為1.5、反應時間為3 h、反應溫度為75 ℃，在此條件下進行驗證實驗，化合物Ⅲ純度為62.28%，收率為74.12%。

選擇堿投料比、鹽投料比、反應溫度作為變量，進行方差分析，結果見表2。

由表2可知,方差分析中堿投料比、鹽投料比、反應溫度的顯著性值分別為0.032、0.161、0.069，由此可見，堿投料比對化合物Ⅲ收率的影響顯著，鹽投料比、反應溫度對化合物Ⅲ收率的影響不顯著。

表2 方差分析

2.2 4,6-二羥基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶(Ⅴ)的合成工藝優(yōu)化

2.2.1 堿種類的選擇

保持回流溫度下反應5 h，考察堿種類對化合物Ⅴ收率的影響，結果見表3。

表3 堿種類對化合物Ⅴ收率的影響

由表3可知,選用甲醇鈉作為堿時，析出的固體是參與反應的化合物Ⅳ，所得產(chǎn)物不純；而選用氫氧化鈉作為堿時，所得產(chǎn)物是純度較高的化合物Ⅴ。因此，堿選用氫氧化鈉。

2.2.2 正交實驗優(yōu)化反應條件

研究發(fā)現(xiàn)，反應物投料比(化合物Ⅳ與化合物Ⅲ物質(zhì)的量比，A)、氫氧化鈉投料比(氫氧化鈉與化合物Ⅲ物質(zhì)的量比，B)、反應時間(C)、反應溫度(D)對化合物Ⅴ收率的影響較大。因此，采用正交實驗優(yōu)化反應條件，正交實驗設計與結果見表4。

由表4可知，最優(yōu)反應條件為A3B3C1D3，即反應物投料比為1.50、氫氧化鈉投料比為3.5、反應時間為5 h、反應溫度為75 ℃，在此條件下，化合物Ⅴ收率為13.90%。

表4 正交實驗設計與結果

2.3 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶(Ⅰ)的合成工藝優(yōu)化

本步反應的關鍵在于溶劑種類和反應溫度的選擇，該步反應容易發(fā)生反應不完全的情況，從而形成單質(zhì)氯，因此，需要加入過量的三氯氧磷。在催化劑為N,N-二甲基苯胺、反應溫度為80 ℃的條件下反應6 h，溶劑種類對化合物Ⅰ收率的影響見表5。

表5 溶劑種類對化合物Ⅰ收率的影響

由表5可知,加入溶劑，化合物Ⅰ收率明顯升高,其中以甲苯為溶劑時，化合物Ⅰ收率最高。因此，溶劑選用甲苯。

在溶劑為甲苯、催化劑為N,N-二甲基苯胺的條件下反應6 h，反應溫度對化合物Ⅰ收率的影響見表6。

由表6可知,當反應溫度為70 ℃時，反應不完全，化合物Ⅰ收率較低；當反應溫度為80 ℃時，化合物Ⅰ收率最高；當反應溫度為90 ℃時，副反應增多，化合物Ⅰ收率降低。因此，選擇反應溫度為80 ℃。

表6 反應溫度對化合物Ⅰ收率的影響

3 結語

對波生坦關鍵中間體4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶的合成工藝進行了優(yōu)化，3步反應總收率最高可達8.77%。該工藝原料廉價易得，反應條件溫和，后處理簡單，副產(chǎn)物較少，有良好的工業(yè)化應用前景。