尤梅桂 蘭興鵬

新型冠狀病毒肺炎的病原體是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 型（SARS-CoV-2）。SARS-CoV-2 傳播迅速，致死率高，迫切需要尋找安全、有效的治療藥物。天然化合物中的生物活性成分在近二十年來(lái)的病毒防控事件中發(fā)揮了一定的作用，這為COVID-19的預(yù)防和治療提供了思路。姜黃素是姜黃的主要活性成分，具有降血脂、抗凝、抗氧化、利膽以及抗癌等作用［1］。且姜黃素還能夠提高機(jī)體免疫力，在對(duì)抗COVID-19中發(fā)揮重要作用，研究［2］表明，姜黃素可以有效地發(fā)揮抗病毒作用。計(jì)算機(jī)模擬實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素與SARS-CoV-2 之間存在相互作用。本文概述了姜黃素抗SARS-CoV-2感染的潛在作用靶標(biāo)，以期為姜黃素的臨床前和臨床研究提供幫助。

1 姜黃素與冠狀病毒

姜黃素對(duì)豬瘟病毒、馬立克病毒、人巨細(xì)胞病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒以及呼吸道流感病毒等均有作用［3-6］。實(shí)驗(yàn)［7］證明，姜黃素會(huì)阻礙SARS 冠狀病毒的復(fù)制。SARS-CoV-2 與SARS 冠狀病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒的基因組高度相似（>80%）［8］，這提示姜黃素可能對(duì)COVID-19 也是有效的。計(jì)算機(jī)模擬實(shí)驗(yàn)建立姜黃素預(yù)防和治療COVID-19 的病理生理學(xué)數(shù)據(jù)［9］，將為姜黃素在COVID-19 的應(yīng)用提供有用依據(jù)。

2 姜黃素抑制SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞

SARS-CoV-2通過(guò)刺突蛋白（S蛋白）與人體細(xì)胞表面的ACE2 蛋白結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞［10］。姜黃素可阻斷SARS-CoV-2 S1 亞 基 與ACE2 的 結(jié) 合［11］。SARSCoV-2 進(jìn)入細(xì)胞還需要CatB/L 和TMPRSS2 兩種蛋白酶參與，研究表明姜黃素可減少TMPRSS-2 的表達(dá)［12］。液泡ATP 酶（V-ATPase）會(huì)促使H+釋放，內(nèi)環(huán)境酸化會(huì)觸發(fā)SARS-CoV-2的CatB/L蛋白酶激活，導(dǎo)致病毒RNA釋放并促進(jìn)病毒復(fù)制。姜黃素可抑制VATPase 的表達(dá)［13］。CatB/L 還會(huì)引發(fā)病毒顆粒從胞內(nèi)釋放到胞漿中。研究表明，姜黃素也能直接調(diào)節(jié)CatB/L 的表達(dá)［14］。SRAS-CoV-2 病毒還通過(guò)basigin新途徑進(jìn)入細(xì)胞。姜黃素能與basigin產(chǎn)生作用，從而抑制病毒的入侵。冠狀病毒進(jìn)入細(xì)胞的另外一種受體是氨肽酶N/CD13。通過(guò)抗體競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法和表面等離子共振分析，表明姜黃素在體內(nèi)外能不可逆地與氨肽酶N/CD13 結(jié)合在一起，阻止SARS-CoV-2 進(jìn)入細(xì)胞［15］。綜上，可以看出姜黃素通過(guò)各種途徑可抑制SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞。

3 姜黃素抑制SARS-CoV-2復(fù)制

RNA 依賴(lài)性RNA 聚合酶（RdRp）和主要蛋白酶（MPro；也稱(chēng)為3c樣蛋白酶）是SARS-CoV-2復(fù)制的關(guān)鍵酶［16］。姜黃素被證明可以抑制宿主細(xì)胞釋放病毒顆粒。且姜黃素還能與SARS-CoV-2 RdRp 和MPro結(jié)合防止病毒復(fù)制［17］。

4 姜黃素調(diào)節(jié)ACE相關(guān)通路

ACE 是血管緊張素II（Ang Ⅱ）生成的關(guān)鍵酶，表達(dá)于細(xì)胞表面［18］。ACE2的水平減少會(huì)導(dǎo)致Ang Ⅱ的積累，Ang Ⅱ的升高與COVID-19 引起的急性肺損傷有關(guān)。Ang Ⅱ水平升高刺激血管緊張素AT1 受體引起血管收縮、炎癥反應(yīng)、纖維化和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致急性呼吸道窘迫綜合征（ARDS）[19］。已有報(bào)道顯示，姜黃素可以促進(jìn)ACE2表達(dá),使Ang Ⅱ失活，從而阻止Ang Ⅱ引起的一系列細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及病理?yè)p傷［20］。研究表明，姜黃素通過(guò)調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（包括ACE1、ACE2、Ang Ⅱ和血管緊張素AT1/ AT2 受體），可以改善高血壓和炎癥反應(yīng)，從而防止COVID-19患者的細(xì)胞以及組織發(fā)生損傷。見(jiàn)圖1。

圖1 姜黃素調(diào)節(jié)ACE相關(guān)通路

5 姜黃素調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路

Ang Ⅱ刺激血管緊張素AT1 受體激活相應(yīng)的信號(hào)通路是SARS-CoV-2感染引發(fā)病理后果的基礎(chǔ)［21］。血管緊張素AT1 受體通過(guò)G 蛋白偶聯(lián)，激活NADPH氧化酶，進(jìn)而激活NF-κB。NF-κB 的活化及其核易位引起炎癥介質(zhì)的表達(dá)。已證實(shí)姜黃素可以抑制NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)，減輕流感病毒引起的肺部炎癥［22］。血管緊張素AT1 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也會(huì)激活RhoA/ Rho激酶并誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），促進(jìn)炎癥的發(fā)生［23］。而姜黃素對(duì)MCP-1也有抑制作用［24］。

血管緊張素AT1 受體與Ang Ⅱ的結(jié)合也觸發(fā)了整合素和金屬蛋白酶17（ADAM17）的激活，ADAM17可激活EGFR 及其通路，引起sIL-6R 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）釋放。姜黃素被證明可以通過(guò)miR145抑制ADAM17 的活性，從而抑制EGFR 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)改善COVID-19［25］。

Georgepm等［26］報(bào)道了mTOR在COVID-19的潛在作用，并主張其抑制劑可以用于治療COVID-19。姜黃素被認(rèn)為是mTOR抑制劑，且已證實(shí)姜黃素介導(dǎo)的mTOR抑制作用可以改善SARS-CoV-2感染的老年患者的預(yù)后［27］。

6 姜黃素抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴

SARS-CoV-2 被機(jī)體免疫細(xì)胞上的受體識(shí)別后，通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，釋放大量細(xì)胞因子，從而激活更多的免疫細(xì)胞來(lái)參與病毒的清除，以至于越來(lái)越多的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子聚集引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。一旦形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，免疫系統(tǒng)不一定能殺死病毒，但是肯定會(huì)殺死大量正常肺細(xì)胞，嚴(yán)重破壞肺的換氣功能，患者會(huì)呼吸衰竭，直至缺氧死亡［28］。

Liu Z 等［29］闡明了姜黃素抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴的能力及其潛力，為治療包括冠狀病毒在內(nèi)的病毒性疾病提供依據(jù)?？傊?，姜黃素可以防止細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，對(duì)SARS-CoV-2感染患者具有巨大貢獻(xiàn)。

7 姜黃素改善細(xì)胞損傷

SARS-CoV-2感染II型肺泡（AT Ⅱ）導(dǎo)致肺泡ATⅡ細(xì)胞的死亡和供血不足，使再生氣體交換障礙。大量細(xì)胞死亡和炎癥導(dǎo)致彌漫性肺泡損傷。反復(fù)感染、細(xì)胞死亡和進(jìn)行性的組織損傷促進(jìn)ARDS 的發(fā)展。姜黃素在炎癥性肺損傷模型中證實(shí)對(duì)肺泡AT Ⅱ細(xì)胞具有保護(hù)作用［30］。此外，姜黃素還可修復(fù)肺泡AT Ⅱ細(xì)胞，阻止肺細(xì)胞癌變［30］。血氧合酶1（HO-1）在預(yù)防血管炎癥中起關(guān)鍵作用。Ke 等［32］證明了姜黃素具有調(diào)節(jié)鼠類(lèi)系統(tǒng)中的HO-1，保護(hù)肺泡莖細(xì)胞。

骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞水平與COVID-19 的嚴(yán)重程度有關(guān)［33］。已有報(bào)道顯示，姜黃素對(duì)骨髓抑制的鼠類(lèi)動(dòng)物模型具有改善作用。乳酸脫氫酶升高與COVID-19患者器官損傷和免疫抑制有關(guān)。姜黃素被證明具有保護(hù)器官組織免受乳酸危害的作用［34］。

綜上，姜黃素具有改善SARS-CoV-2對(duì)靶細(xì)胞和組織的損傷作用。

8 安全性和局限性

臨床和臨床前研究顯示姜黃素幾乎沒(méi)有任何明顯的毒性作用。Burgos-Mor'on提出，姜黃素副作用包括DNA 損傷，誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，抑制藥物代謝酶［35］。例如姜黃素對(duì)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和細(xì)胞色素P450的影響，當(dāng)姜黃素與其他藥物一起使用會(huì)使它們的毒性增加。但是，Kurien 等人［36］進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)表明，在生理濃度下姜黃素沒(méi)有直接的DNA 毒性。Dou等［37］證實(shí)姜黃素增加了膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型的心律變異性。但是，大多數(shù)調(diào)查報(bào)告顯示姜黃素沒(méi)有心臟毒性，甚至研究還表明姜黃素具有心臟保護(hù)作用。Kunnumakkara 等［38］通過(guò)提高姜黃素生物利用度有助于其在臨床上應(yīng)用推廣。

9 小結(jié)與展望

姜黃素可以干預(yù)SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞，控制病毒復(fù)制和通過(guò)分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)COVID-19 的病理生理反應(yīng)。盡管沒(méi)有直接的證據(jù)（體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）證明姜黃素對(duì)SARS-CoV-2 有效，但先前的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明其在呼吸系統(tǒng)疾病（包括流感和其他冠狀病毒感染）、炎癥性疾病和凝血病均有效，因此，其可以作為治療COVID-19 的候選藥物之一。姜黃素保護(hù)和預(yù)防器官組織損傷的能力以及改善免疫細(xì)胞的功能將為COVID-19 患者的健康帶來(lái)益處。概括姜黃素抗SARS-CoV-2感染的潛在作用靶標(biāo)，可為其臨床研究提供重要的理論依據(jù)。本課題組長(zhǎng)期從事姜黃素抗酒精性肝損傷的研究，已發(fā)現(xiàn)其肝保護(hù)的相關(guān)作用機(jī)制，并與廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科合作建立xMAP 液態(tài)芯片多重快速檢測(cè)新冠病毒(2019-nCoV)和兒童呼吸道感染冠狀病毒NL63、-HKU1、-OC43、-229E、HMPV、HBoV 的檢測(cè)法，因此姜黃素抗新型冠狀病毒肺炎潛在機(jī)制的研究也將成為本課題組接下來(lái)研究的方向。