王嘉祺 ,李志超 ,張應(yīng)銳

1.廣東醫(yī)科大學(xué),東莞 523000;2.珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心血管內(nèi)科,珠海 519000;3.珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦外科,珠海 519000

H 型高血壓是指伴有高同型半胱氨酸(Hcy)血癥(Hcy≥10 μmol·L-1)的原發(fā)性高血壓,約占高血壓總患病人數(shù)的80.3%[1]。H 型高血壓較非H 型高血壓患者具有更高的心、腦、腎等靶器官損害風(fēng)險,尤其是與冠狀動脈疾病等的發(fā)生關(guān)系密切,被認為是心血管疾病的獨立危險因素[2]。心率變異性(HRV)是評價自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)功能的主要手段,也是預(yù)測心血管疾病嚴重程度及臨床預(yù)后的重要指標[3]。紅花黃色素是中藥紅花提取制劑,具有降血壓、降低膽固醇、擴張冠狀動脈、心肌保護及腦保護等多種藥理作用,已被廣泛用于抗心腦血管疾病的治療[4]。本研究在老年H 型高血壓的治療中用紅花黃色素,觀察其對患者HRV 及左室舒張功能的影響,并嘗試從炎癥因子及血管內(nèi)皮指標等方面初步揭示其作用機制,為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇142 例老年H 型高血壓患者作為研究對象。納入標準:①符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[5]中對原發(fā)性高血壓的診斷標準[5],同時血Hcy≥10 μmol·L-1;②1～2級高血壓,即收縮壓(SBP)為140～179 mmHg和(或)舒張壓(DBP)為90～109 mmHg;③尚未用藥或不規(guī)律用藥且停藥≥2 周;④年齡為60～79 歲、性別不限。排除標準:①繼發(fā)性高血壓及高血壓急癥者;②合并原發(fā)性心、腦、肝、腎等器質(zhì)性病變者;③合并類風(fēng)濕性疾病、哮喘等任何其他類型慢性炎癥疾病及急性炎癥性疾病者;④美國紐約心臟病協(xié)會心功能(NYHA)分級Ⅲ、Ⅳ級者;⑤合并惡性腫瘤、嚴重血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者;⑥長期規(guī)律補充葉酸者;⑦過敏性體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。剔除標準:①研究期間使用抗氧化劑等其他影響研究結(jié)果評價的藥物者;②研究期間發(fā)生嚴重靶器官損害者;③治療依從性差或擅自服用其他研究禁用藥物者;④因某些原因自行退出研究者;⑤臨床資料不全,影響安全性及有效性評價者。

采用隨機、對照、單盲研究設(shè)計方法,將入選的142例老年H 型高血壓患者隨機分為觀察組與對照組,每組71例,其中觀察組與對照組分別剔除或脫落2、5例,完成研究各69、66例。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準通過,所有患者均自愿參與且簽署知情同意書。

表1 2組一般臨床資料比較 (n=60,)Tab.1 Comparison of general clinical data between the 2 groups (n=60,)

表1 2組一般臨床資料比較 (n=60,)Tab.1 Comparison of general clinical data between the 2 groups (n=60,)

1.2 治療方法

所有患者均給予生活方式干預(yù)、控制其他危險因素。在此基礎(chǔ)上,對照組給予馬來酸依那普利葉酸片(含葉酸0.8 mg和依那普利10 mg,深圳奧薩制藥有限公司)口服,每次1片,每日1次,連續(xù)服藥3個月。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上,加用注射用紅花黃色素(浙江永寧藥業(yè)股份有限公司,每瓶50 mg)100 mg,加入250 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液靜脈緩慢滴注,每日1次,14 d為1個療程,連續(xù)治療2個療程后停藥,療程之間間隔2 d。

1.3 觀察指標

①血壓測定:治療前后晨起8∶30～9∶30,由同一名醫(yī)師采用統(tǒng)一電子血壓計測定靜息SBP 和DBP,重復(fù)測量3 次取平均值。②HRV 檢測:治療前后,采用24 h動態(tài)心電圖檢查獲得HRV 時閾指標,包括竇性 RR 間期總體標準差(SDNN)、5 min RR 間期平均值的標準差(SDANN)、相鄰RR 間期差的均方根(RMSSD)和相鄰RR 間期差＞50 ms占總RR間期數(shù)的百分比(PNN50)。③左室功能檢測:采用彩色多普勒超聲儀檢測左室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD);采用組織多普勒顯像(TDI)測定左心房容積指數(shù)(LAVI)和二尖瓣舒張早期運動速度(Ea)與晚期運動速度(Aa),并計算Ea/Aa比值。④生化指標檢測:治療前后,晨取空腹靜脈血3.0 mL 2份,離心分離血漿和血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平;采用增強散射比濁法檢測血漿Hcy;采用放射免疫分析法檢測血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血栓素A(TXA2)和6-酮-前列腺素F1α(6-KPGF1α)水平;采用酶速率法檢測超氧化物歧化酶(SOD)與丙二醛(MDA)水平;采用全自動血液流變儀檢測高切與低切全血比黏度(WBV)、血漿比黏度(PV)和纖維蛋白原(Fib)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析,計量資料以表示,比較經(jīng)t檢驗;計數(shù)資料以百分率(%)表示,比較經(jīng)χ2檢驗,P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血壓及HRV 比較

治療前,2組血壓及HRV 參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后,2 組SBP 和DBP 均 降低,HRV 參數(shù)均升高,且觀察組改善幅度更為顯著(P＜0.05)。見表2。

表2 2組血壓及HRV比較 (n=60,)Tab.2 Comparison of blood pressure and HRV between the 2 groups (n=60,)

表2 2組血壓及HRV比較 (n=60,)Tab.2 Comparison of blood pressure and HRV between the 2 groups (n=60,)

注:與對照組同期比較,aP＜0.05。

2.2 2組左室結(jié)構(gòu)及功能參數(shù)比較

治療前2 組各項指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后,2組LVEF和Ea/Aa均升高,且觀察組高于對照組(P＜0.05);治療后觀察組LVEDD和LAVI均降低,且低于對照組(P＜0.05),對照組的LVEDD、LVESD 變化均不明顯,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組左室結(jié)構(gòu)及功能參數(shù)比較 (n=60,)Tab.3 Comparison of left ventricular structure and function parameters between the 2 groups (n=60,)

表3 2組左室結(jié)構(gòu)及功能參數(shù)比較 (n=60,)Tab.3 Comparison of left ventricular structure and function parameters between the 2 groups (n=60,)

注:與對照組同期比較,aP＜0.05。

2.3 2組Hcy、炎癥與氧化應(yīng)激指標比較

治療前2 組各指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后,2組血漿Hcy及血IL-6、TNF-α和MDA 均較治療前顯著降低,且觀察組顯著低于對照組(P＜0.05);2組SOD 均較治療前升高,且觀察組高于對照組(P＜0.05)。見表4。

表4 2組Hcy、炎癥與氧化應(yīng)激指標比較 (n=60,)Tab.4 Comparison of Hcy,inflammation and oxidative stress indexes between the 2 groups (n=60,)

表4 2組Hcy、炎癥與氧化應(yīng)激指標比較 (n=60,)Tab.4 Comparison of Hcy,inflammation and oxidative stress indexes between the 2 groups (n=60,)

注:與對照組同期比較,aP＜0.05。

2.4 2組血管內(nèi)皮功能指標比較

2組治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后ET-1 和TXB2 均降低,NO 及6-KPGF1α均升高,且觀察組改善更顯著(P＜0.05)。見表5。

表5 2組血管內(nèi)皮功能指標比較 (n=60,)Tab.5 Comparison of vascular endothelial function indexes between the 2 groups (n=60,)

表5 2組血管內(nèi)皮功能指標比較 (n=60,)Tab.5 Comparison of vascular endothelial function indexes between the 2 groups (n=60,)

注:與對照組同期比較,aP＜0.05。

2.5 2組血液流變學(xué)指標比較

2組治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后2組WBV、PV 及Fib均降低,組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表6。

表6 2組血液流變學(xué)指標比較 (n=60,)Tab.6 Comparison of hemorheology indexes between the 2 groups (n=60,)

表6 2組血液流變學(xué)指標比較 (n=60,)Tab.6 Comparison of hemorheology indexes between the 2 groups (n=60,)

注:與對照組同期比較,aP＜0.05。

2.6 2組不良反應(yīng)比較

2組患者均順利完成療程,治療期間無肝腎功能損傷等嚴重不良反應(yīng)。觀察組1例輕微頭痛,2例惡心,1 例嘔吐,1 例輕微腹瀉,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.25%;對照組1例干咳,1例惡心,1例嘔吐,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.55%;2組患者不良反應(yīng)均自行緩解并完成療程,組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.260,P=0.610)。

3 討論

左室舒張功能障礙是長期高血壓導(dǎo)致的靶器官損傷早期證據(jù)之一,同時也是發(fā)生舒張性心力衰竭(DHF)的病理基礎(chǔ)之一[6]。老年人群的心室功能存在增齡性改變,故老年H 型高血壓患者的DHF發(fā)生風(fēng)險將進一步增高。馬來酸依那普利葉酸片是當(dāng)前治療H 型高血壓的常用藥物,在獲得穩(wěn)定降壓的同時可降低Hcy水平,但單藥應(yīng)用對心、腦等靶器官損傷的保護作用有限[7]。

紅花作為一種活血化瘀中藥,已被應(yīng)用于多種心腦血管疾病的治療,其花瓣提取物紅花黃色素具有良好的穩(wěn)定性,諸多研究證實其對心腦血管疾病具有多層次、多靶點治療作用[8-9]。本研究在老年H 型高血壓患者中應(yīng)用馬來酸依那普利葉酸片聯(lián)合紅花黃色素治療,結(jié)果顯示,觀察組的降壓效果優(yōu)于對照組單藥治療,且觀察組的血漿Hcy水平下降較對照組更顯著(P＜0.05)。同時,2組治療后Ea/Aa、LAVI均有不同程度的改善,而觀察組改善明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05),提示紅花黃色素可能改善老年H 型高血壓的左室舒張功能,對LVEDD 的抑制及減少其發(fā)展為DHF 或具有積極作用。但本研究中,2 組的LVESD 改善并不明顯,僅觀察組的LVEDD 有明顯升高,考慮為逆轉(zhuǎn)心室重塑是一個緩慢的過程,本研究療程及觀察時間均尚短,其作用有待進一步觀察,但研究結(jié)果也肯定了紅花黃色素對左室舒張功能的改善作用。

H 型高血壓患者多存在不同程度的自主神經(jīng)功能受損,主要表現(xiàn)為HRV 減低,且被證實與血壓水平、疾病危險分層及靶器官受損密切相關(guān)[10]。本研究中,2 組治療后 HRV 參 數(shù)SDNN、SDANN、RMSSD 及PNN50均有不同程度的升高,而觀察組的升高較對照組更明顯(P＜0.05)。提示紅花黃色素的應(yīng)用更有利于糾正老年H 型高血壓患者的HRV 異常,減輕其自主神經(jīng)功能受損。吳師偉等[11]研究認為,老年高血壓患者的HRV 與左室結(jié)構(gòu)及功能關(guān)系密切,HRV 降低可明顯影響患者的左室結(jié)構(gòu)及功能。這可能也是本研究中觀察組的左室舒張功能改善優(yōu)于對照組的原因之一。持續(xù)高血壓往往與血液高黏、持續(xù)微炎癥狀態(tài)共存,這也是造成高血壓及其靶器官損傷的重要原因之一[12]。本研究檢測了2組患者的血清經(jīng)典炎癥因子TNF-α、IL-6、氧化應(yīng)激指標及血液流變學(xué)指標,結(jié)果顯示,2組治療后血清炎癥因子、MDA 及血液流變學(xué)參數(shù)均較治療前明顯降低,SOD 均較治療前升高,而觀察組的改善較對照組更明顯(P＜0.05),崔麗霞等[13]體外研究亦獲得了相似結(jié)論,證明應(yīng)用紅花黃色素可明顯改善老年H 型高血壓患者的血液流變學(xué)異常,抑制低度炎癥反應(yīng),削弱氧化應(yīng)激損傷等,這對抑制動脈粥樣硬化進程、血栓形成及LVEDD 進程具有關(guān)鍵作用。TXA2具有強烈縮血管作用及促血小板聚集作用,6-K-PGF1α具有相反作用;NO 與ET-1均是血管內(nèi)皮功能的重要介質(zhì),TXA2與6-K-PGF1、NO 與ET-1失衡被證實與多種心腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)[14-15]。本研究中,2 組治療后NO、6-K-PGF1α水平均升高,而ET-1及TXB2均降低,且觀察組的改善優(yōu)于對照組,證實紅花黃色素能進一步抑制血小板的黏附與聚集,改善老年H 型高血壓患者的血管內(nèi)皮功能,故可抑制患者的左室舒張功能。

綜上所述,紅花黃色素用于老年H 型高血壓的治療有助于改善患者的HRV,降低血壓的同時可抑制左室舒張功能減低,在一定程度上改善心功能,其機制或與抗炎、抗氧化、保護血管內(nèi)皮及降低血液黏度等有關(guān)。但本研究樣本量有限,療程尚短,今后尚需開展大樣本、多中心、隨機對照研究。