李 冠,王海峰

湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院、襄陽(yáng)市中心醫(yī)院藥學(xué)部,襄陽(yáng) 441021

慢性非萎縮性胃炎(CNAG)病理特征為胃黏膜出現(xiàn)以漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞為主的慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),但無(wú)胃黏膜萎縮性改變。CNAG 多因細(xì)菌如幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)、毒素等反復(fù)侵襲胃黏膜上皮致病,臨床缺乏特異性癥狀及體征,主要表現(xiàn)為納呆、反酸、胃脘部疼痛等。受持續(xù)性炎癥病變影響,會(huì)對(duì)胃黏膜特異的再生功能造成不利影響,甚至導(dǎo)致胃固有腺體萎縮、消失,需盡早診治[1]。針對(duì)治療CNAG,西醫(yī)以根除Hp感染、抑制胃酸和胃黏膜屏障保護(hù)劑等藥物為主,但長(zhǎng)時(shí)間用藥易產(chǎn)生耐藥性,加上藥物不良反應(yīng)會(huì)降低患者用藥依從性,影響治療效果。中醫(yī)在診治CNAG 方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),其以辨證論治和整體調(diào)節(jié)為治療原則。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,素體脾氣虛、脾陽(yáng)虛衰和胃失溫養(yǎng)為CNAG 之病機(jī),應(yīng)以調(diào)理脾胃、溫脾養(yǎng)胃法治之[2]。益氣和胃膠囊有健脾和胃、通絡(luò)止痛功效。本研究以益氣和胃膠囊治療CNAG,觀察用藥前后患者血清指標(biāo)和生化指標(biāo)改變情況,觀察不良反應(yīng),客觀評(píng)估療效,并探索其藥理機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料

采用方便抽樣法選取病例,研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將112例CNAG 患者分為2組。觀察組56例,男性30例,女性26例;年齡為22～62 歲,平均(41.83±5.69) 歲;病程為0.8～7年,平均(3.56±0.58) 年;疾病類(lèi)型:胃體胃炎13例,胃竇胃炎24例,全胃炎19例。對(duì)照組56例,男性29例,女性27例;年齡為24～63 歲,平均(41.93±5.74) 歲;病程為1～6 年,平均(3.49±0.50) 年;疾病類(lèi)型:胃體胃炎16 例,胃竇胃炎23例,全胃炎17例。2組CNAG 患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)胃鏡、活檢組織檢查確診,符合《消化內(nèi)科學(xué)》[3]中CNAG 診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):中醫(yī)符合《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》)[4]中脾胃濕熱型辨證標(biāo)準(zhǔn),主癥:胃脘痞脹、胃脘疼痛;次癥:食欲不振、噯氣、身體困重、舌質(zhì)紅和脈滑(或)數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡為18～70 歲;②病程≥3個(gè)月;③既往無(wú)胃部手術(shù)史;④入組前2周無(wú)質(zhì)子泵抑制劑、抗生素等藥物治療史;⑤患者及其直系親屬對(duì)研究知情,簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并胃惡性腫瘤、胃潰瘍、胃息肉;②合并精神疾病或自身免疫性疾病;③存在重要臟器功能障礙;④合并惡性腫瘤;⑤妊娠期或近期有妊娠計(jì)劃、哺乳期女性;⑥對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者予以西藥奧美拉唑腸溶片(貝克諾頓(浙江)制藥有限公司,規(guī)格:20 mg),口服,每次20 mg,每日2次,服藥4周為1個(gè)療程。若患者存在Hp感染,則給予抗Hp四聯(lián)療法:奧硝唑膠囊(四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司,規(guī)格:250 mg)500 mg,阿莫西林膠囊(中山市力恩普制藥有限公司,規(guī)格:0.5 g)1 000 mg,泮托拉唑鈉腸溶片(Dr.Reddy's Laboratories Limited,規(guī)格:40 mg)40 mg,均為每日2次;鋁鎂加合劑(揚(yáng)州一洋制藥有限公司,規(guī)格:15 mL∶1.5 g)1.5 g,每日3次,連續(xù)用藥10 d即1個(gè)療程,1個(gè)療程后于第11～28 d繼續(xù)服用泮托拉唑腸溶片40 mg,每日2次。觀察組患者在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上口服益氣和胃膠囊(組方:黃芪、丹參、黨參、白芍、枳殼、黃芩、白術(shù)、仙鶴草、甘草和檀香,合肥立方制藥股份有限公司,規(guī)格:0.5 g),每次4粒,每日3次,服藥4周為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)癥候積分 根據(jù)《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合治療》[5]中的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)對(duì)CNAG 癥狀進(jìn)行評(píng)分,癥狀包括胃脘痞脹、胃脘疼痛、食欲不振和噯氣,按癥狀嚴(yán)重程度(無(wú)、輕、中和重)分別計(jì)0、1、2、3分。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 采集患者空腹＞8 h晨間肘靜脈血6 mL,一管以3 800 r·min-1離心10 min,取上清液凍存(-30 ℃)備檢。對(duì)用藥前和用藥4周的白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)和腫瘤壞死細(xì)胞因子-α(TNF-α)進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法。另一管以3 000 r·min-1離心10 min,取上清液凍存(-80 ℃)備檢。對(duì)用藥前和用藥4周的胃泌素(GAS)、胃動(dòng)素(MTL)、生長(zhǎng)抑素(SS)和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫放射法。

1.4.3 活檢組織指標(biāo) 用藥前和用藥4周,患者禁食6～8 h,胃鏡輔助下鉗取胃竇距幽門(mén)2～3 cm 大彎、小彎處胃黏膜組織,常規(guī)脫水后石蠟包埋、切片,免疫組化染色法后,以ELISA 法對(duì)熱休克蛋白70(HSP70)、β-連環(huán)蛋白(β-Catenin)表達(dá)含量進(jìn)行檢測(cè),隨機(jī)抽10張HSP70、β-Catemin免疫組化各段照片,計(jì)算HSP70、β-Catemin密度值。

1.4.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效根據(jù)《慢性非萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,癥狀及體征完全消失,胃鏡下胃黏膜無(wú)炎癥浸潤(rùn),中醫(yī)癥候積分較治療前減少≥95%為痊愈;癥狀及體征顯著好轉(zhuǎn),胃黏膜炎癥明顯減輕,中醫(yī)癥候積分較治療前減少＞70%～＜95%為顯效;癥狀及體征有所改善,胃黏膜炎癥消退50%,中醫(yī)癥候積分較治療前減少≥30%～70%為有效;癥狀及體征無(wú)好轉(zhuǎn)或加重,中醫(yī)癥候積分較治療前減少＜30%為無(wú)效?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.4.5 安全性評(píng)價(jià) 用藥期間,定期進(jìn)行常規(guī)血、尿、生化等檢查,記錄不良反應(yīng),包括腹脹、惡心嘔吐、便秘和口苦等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)癥候積分比較

用藥前,2組胃脘痞脹、胃脘疼痛、食欲不振和噯氣積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);用藥4周,2組上述積分均降低,與對(duì)照組比較觀察組上述積分更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組用藥前和用藥4周中醫(yī)癥候積分比較 (n=56,)Tab.1 Comparison of TCM syndrome scores between the 2 groups before medication and 4 weeks after medication (n=56,)

表1 2組用藥前和用藥4周中醫(yī)癥候積分比較 (n=56,)Tab.1 Comparison of TCM syndrome scores between the 2 groups before medication and 4 weeks after medication (n=56,)

注:與同組用藥前比較,*P＜0.05,與對(duì)照組用藥4周比較,#P＜0.05。

2.2 2組炎癥指標(biāo)比較

用藥前,2組血清IL-6、IL-1β、CRP和TNF-α水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);用藥4 周,2組炎癥指標(biāo)表達(dá)水平均降低,與對(duì)照組相比,觀察組炎癥指標(biāo)表達(dá)水平降低更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組用藥前和用藥4周炎癥指標(biāo)比較 (n=56,)Tab.2 Comparison of inflammation indexes between the 2 groups before medication and 4 weeks after medication (n=56,)

表2 2組用藥前和用藥4周炎癥指標(biāo)比較 (n=56,)Tab.2 Comparison of inflammation indexes between the 2 groups before medication and 4 weeks after medication (n=56,)

注:與同組用藥前比較,*P＜0.05,與對(duì)照組用藥4周比較,#P＜0.05。

2.3 2組胃腸激素指標(biāo)比較

用藥前,2 組血清GAS、MTL、SS 和EGF 表達(dá)水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);用藥4周,2組胃腸激素指標(biāo)均顯著改善,與對(duì)照組相比,觀察組GAS水平明顯降低,MTL、SS 和EGF 水平明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組用藥前和用藥4周胃腸激素指標(biāo)比較 (n=56,)Tab.3 Comparison of gastrointestinal hormone indexes between the 2 groups before medication and 4 weeks after medication(n=56,)

表3 2組用藥前和用藥4周胃腸激素指標(biāo)比較 (n=56,)Tab.3 Comparison of gastrointestinal hormone indexes between the 2 groups before medication and 4 weeks after medication(n=56,)

注:與同組用藥前比較,*P＜0.05,與對(duì)照組用藥4周比較,#P＜0.05。

2.4 2組胃黏膜組織生化指標(biāo)比較

用藥前,2組HSP70、β-Catenin陽(yáng)性細(xì)胞面密度值比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);用藥4 周,2組胃黏膜組織生化指標(biāo)均顯著改善,與對(duì)照組比較,觀察組HSP70 陽(yáng)性細(xì)胞面密度值明顯升高,β-Catenin陽(yáng)性細(xì)胞面密度值明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組用藥前和用藥4周胃黏膜組織生化指標(biāo)比較 (n=56,)Tab.4 Comparison of biochemical indexes of gastric mucosal tissue before and 4 weeks after treatment between the 2 groups (n=56,)

表4 2組用藥前和用藥4周胃黏膜組織生化指標(biāo)比較 (n=56,)Tab.4 Comparison of biochemical indexes of gastric mucosal tissue before and 4 weeks after treatment between the 2 groups (n=56,)

注:與同組用藥前比較,*P ＜0.05,與對(duì)照組用藥4 周比較,#P＜0.05。

2.5 2組臨床療效比較

觀察組治療總有效率為94.64%,明顯高于對(duì)照組(85.71%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組臨床療效比較 (n=56)Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups(n=56)

2.6 2組安全性比較

2組用藥期間,均未出現(xiàn)肝、腎功能受損,僅出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.71%(6/56),對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.93%(5/56),2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n=56)Tab.6 Comparison of adverse reaction rates between the 2 groups (n=56)

3 討論

CNAG 是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,Hp感染為CNAG 的主要致病因素,另與飲食、環(huán)境、自身免疫等因素相關(guān)[7]。CNAG 若不及時(shí)治療可出現(xiàn)萎縮-腸化生-不典型增生,甚至向胃癌轉(zhuǎn)化。臨床治療CNAG 以改善癥狀、保護(hù)胃黏膜、阻止CNAG 向慢性萎縮性胃炎甚至胃癌發(fā)展為目標(biāo)。

奧美拉唑?yàn)橹苄匀鯄A性藥物,吸收后特異性附著在胃黏膜壁細(xì)胞的分泌小管內(nèi),通過(guò)阻斷胃酸分泌過(guò)程發(fā)揮強(qiáng)效抑酸作用[8]。針對(duì)合并Hp感染予以抗Hp四聯(lián)療法,即奧硝唑、阿莫西林、泮托拉唑和鋁鎂合劑,該方案能緩解CNAG 癥狀,控制病情,但長(zhǎng)期用藥易出現(xiàn)不良反應(yīng),部分患者停藥后易復(fù)發(fā),遠(yuǎn)期療效欠佳[9-10]。中醫(yī)在治療脾胃病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),經(jīng)扶正祛邪對(duì)機(jī)體發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用,甚至部分中藥可直接對(duì)抗Hp 感染[11]。這為中醫(yī)藥治療CNAG 提供了新思路。

中醫(yī)將CNAG 歸入“痞癥”、“胃脘痛”、“脅痛”等范疇,病位在胃,與脾、肝相關(guān)。中醫(yī)理論認(rèn)為,外邪、飲食、情志等為CNAG 之誘因,可致脾胃虛弱、胃氣郁滯、胃失和降而胃痛;肝郁氣滯,脾胃氣虛為本病之根本病機(jī);故以健脾和胃、理氣止痛法治之。益氣和胃膠囊是由黃芪、丹參、黃芩等制成的中成藥,其處方來(lái)源于《醫(yī)保目錄》,方中黃芪歸脾經(jīng),有補(bǔ)氣固表、托毒排膿功效;丹參歸肝經(jīng),能奏活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩之效;黨參能補(bǔ)中益氣、健脾益肺,主治脾肺氣虛、食少倦怠,能內(nèi)熱消渴;白芍能養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛;枳殼歸脾、胃經(jīng),可發(fā)揮理氣寬中、行滯消脹作用;黃芩歸脾、大(和)小腸經(jīng),有瀉火解毒及清熱燥濕作用;白術(shù)可燥濕利水、健脾益氣,主治脾虛食少、消化不良;仙鶴草歸脾、胃經(jīng),有健胃、滑腸、止血功效;甘草能清熱解毒、補(bǔ)益,可治療脘腹;檀香歸脾、胃經(jīng),有開(kāi)胃止痛、行氣溫中之功。諸藥合用,共奏健脾和胃、通絡(luò)止痛之效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指出,黃芩及其有效成分能抑制多種真菌、細(xì)菌、衣原體生長(zhǎng),其通過(guò)抑制病毒復(fù)制并對(duì)宿主細(xì)胞實(shí)施保護(hù),起到抗病毒作用,黃芩中的黃芩苷通過(guò)降低TNF-α和IL-1β水平而發(fā)揮解熱、抗炎作用[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,黨參中的黨參炔苷可有效保護(hù)大鼠胃黏膜,該中藥的其他活性成分具有強(qiáng)效抗炎、抗氧化、保肝作用[13]。白術(shù)提取物可促進(jìn)多胺介導(dǎo)上皮細(xì)胞遷移而發(fā)揮修復(fù)胃腸黏膜作用,另外,白術(shù)醇提取物具有強(qiáng)效抗炎、鎮(zhèn)痛作用,能降低 血清及 炎性組織中TNF-α、IL-1β水平[14]。檀香乙酰萃取而來(lái)的低極性物質(zhì)可促進(jìn)胃實(shí)寒大鼠胃腸運(yùn)動(dòng),調(diào)節(jié)大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)[15]。仙鶴草甲醇提取物通過(guò)削弱被激活嗜堿性和巨噬細(xì)胞而起到鎮(zhèn)痛、抗炎作用,同時(shí)有清熱止血、益氣生肌、抑制黏膜炎癥反應(yīng)和促進(jìn)黏膜修復(fù)等作用[16]。枳殼中香豆素類(lèi)化合物有抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛和消炎作用,檸檬烯及柚皮苷可有效促進(jìn)胃動(dòng)力,加快腸蠕動(dòng)[17]。李國(guó)梁[18]研究結(jié)果顯示,益氣和胃湯能抑制鹽酸引起的胃黏膜損傷,同時(shí)能減輕牛黃膽酸鈉等其他物質(zhì)對(duì)胃黏膜的損害,方中白術(shù)、黨參可興奮胃肌肉平滑肌,黃芪能抑制胃酸分泌,改善機(jī)體免疫功能,對(duì)治療消化系統(tǒng)疾病有較好效果。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療4周后各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分均明顯低于對(duì)照組,提示益氣和胃膠囊治療CNAG 能顯著緩解癥狀,原因是益氣和胃膠囊在健脾胃基礎(chǔ)上調(diào)節(jié)陰陽(yáng)虛實(shí)平衡,發(fā)揮補(bǔ)脾益氣、降逆和胃、溫通經(jīng)脈功效,從而進(jìn)一步改善癥狀。

本研究中,觀察組用藥4周TNF-α、IL-1β、CRP和IL-6水平表達(dá)均明顯低于對(duì)照組。胃黏膜損傷是CNAG 的病理基礎(chǔ),TNF-α過(guò)量表達(dá)會(huì)造成胃黏膜內(nèi)皮細(xì)胞受損,對(duì)胃黏膜血流造成不良影響,使胃黏膜防御屏障遭到破壞,最終損傷胃黏膜;而IL-1β可與炎癥細(xì)胞、多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),促進(jìn)炎癥介質(zhì)及蛋白釋放,進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[19]。CRP和IL-6在白細(xì)胞趨化、腫瘤細(xì)胞增殖、慢性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用[20]。本研究在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中成藥益氣和胃膠囊,可共同發(fā)揮仙鶴草、白術(shù)、黨參和枳殼的抗炎作用,繼而降低TNF-α、IL-1β、CRP和IL-6等促炎因子水平,這也是CNAG 患者癥狀得到進(jìn)一步改善的原因之一。本研究結(jié)果顯示,觀察組用藥4周GAS指標(biāo)和β-Catenin陽(yáng)性細(xì)胞面密度值明顯低于對(duì)照組,MTL、EGF、SS 指標(biāo)和HSP70 陽(yáng)性細(xì)胞面密度值明顯高于對(duì)照組。GAS是經(jīng)胃竇、十二指腸G 細(xì)胞合成,其在各種消化道疾病,如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃泌素瘤中呈高表達(dá)。覃輝等[21]研究表明,當(dāng)胃黏膜組織出現(xiàn)炎癥時(shí)會(huì)損傷D 細(xì)胞,削弱GAS的生理反饋的抑制性,提高M(jìn)TL 表達(dá)水平。EGF能抵抗糜蛋白酶、胰蛋白酶和胃蛋白酶的破壞效應(yīng),發(fā)揮抑制胃酸的作用,下調(diào)胃蛋白酶含量,最終促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞增殖,保護(hù)胃黏膜組織。而SS通過(guò)拮抗EGF 等黏膜營(yíng)養(yǎng)因子而降低胃腸激素活性及表達(dá),阻礙胃黏膜過(guò)渡增生。李醫(yī)芳等[22]研究指出,HSP70陽(yáng)性細(xì)胞面密度值提高能促進(jìn)HSP水平表達(dá),通過(guò)修復(fù)受損前核糖體,使溶酶體保持完整性,可對(duì)胃黏膜免疫功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,從而抑制病灶炎癥,使胃黏膜血流狀況顯著改善,最終阻礙Hp定植,提高胃黏膜防御功能。當(dāng)胃黏膜受損,會(huì)削弱黏膜屏障功能,表現(xiàn)為β-Catenin過(guò)量表達(dá),其水平越高,胃黏膜病理?yè)p傷越嚴(yán)重。在奧美拉唑用藥基礎(chǔ)上,加用益氣和胃膠囊通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素,改善胃腸功能,對(duì)胃黏膜組織起到保護(hù)作用,同時(shí)修復(fù)受損胃黏膜組織,增強(qiáng)其免疫防御功能。分析原因與益氣和胃膠囊中枳殼的促進(jìn)胃動(dòng)力、白術(shù)和仙鶴草修復(fù)胃黏膜、黃芪抑制胃酸分泌等藥理作用有關(guān)。本研究中,觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組,2組用藥期間,均未出現(xiàn)肝腎功能受損,輕微胃腸道反應(yīng)未經(jīng)特殊干預(yù),均在停藥后消失,2組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng),提示益氣和胃膠囊治療CNAG 能取得顯著臨床療效,且用藥安全,分析原因是中醫(yī)藥治療CNAG 在整體觀念的治療理念下,能發(fā)揮不同中藥的藥理作用,能有效抗炎,并調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境,并改善體質(zhì),繼而取得顯著療效。

綜上所述,應(yīng)用益氣和胃膠囊治療CANG 以整體入手,扶正祛邪,兩法并用,邪去正安,標(biāo)本兼治,療效突出,安全性高,其作用機(jī)制推測(cè)與抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)胃腸激素和修復(fù)受損胃黏膜組織等有關(guān)。