邱婉春 李俊峰 毛小榮 蔣妮

肝臟是人體重要的代謝與合成器官，多種因素可引起肝臟損傷，導致多種物質代謝異常,易發(fā)生營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良普遍存在于終末期肝病患者，失代償期肝硬化及肝衰竭患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高達50%～90%以上，營養(yǎng)不良是影響終末期肝病患者包括肝移植術后存活率的獨立預測因子[1]。

營養(yǎng)評估是指對有營養(yǎng)不良風險的患者，通過相應方法判斷患者營養(yǎng)不良類型和程度的過程。在臨床上，NRS 2002(Nutritional Risk Screening 2002，營養(yǎng)風險篩查量表)、SGA(Subjective Global Assessment，主觀綜合性營養(yǎng)評估)、PG-SGA(Scored Patient-Generated Subjective Global Assessment，患者提供的主觀整體營養(yǎng)狀況評量表)、MNA(Mini Nutritionaal Assessment，微型營養(yǎng)評價)等工具量表常作為營養(yǎng)評估的第一步，通過這些量表篩查可發(fā)現(xiàn)患者是否存在營養(yǎng)風險，定期進行營養(yǎng)評估并及時給予對癥支持治療可逆轉或延緩營養(yǎng)風險預測結局[2]。目前，肝病患者的營養(yǎng)評估正逐步在各三級醫(yī)院中發(fā)展實踐。缺乏有效、快速的篩查工具，肝病患者的營養(yǎng)不良標準尚無統(tǒng)一定論，并通過評估指標反映肝功能及代謝方面存在障礙。在影像技術中，CT作為一種無創(chuàng)性檢查方法，臨床普及率高，CT掃描提供了根據豪斯菲爾德單位測量的組織特異性衰減值和閾值來辨別不同身體組織(脂肪、骨骼肌、骨骼、水和空氣)的能力。最近的多項證據強調了通過CT掃描進行的肌肉減少評估對肝硬化患者的診斷和預后作用，作為進一步了解肝病性質的手段，故本文結合最近幾年的研究新進展，將重點闡述慢性肝病患者營養(yǎng)評估的CT影像學指標。

一、骨骼肌指數(SMI)

肌肉減少癥與年齡增長相關的肌肉質量減輕及功能減退有關。對于長期肝病患者更易發(fā)生肌肉減少癥的原因還未剖析清楚，一些學者認為肝損傷會降低能量可用性和加速“禁食”狀態(tài)，即能量來自脂肪和肌肉組織的分解代謝。慢性肝病患者往往由于能量消耗增加、厭食癥、激素循環(huán)水平的改變、營養(yǎng)代謝改變和吸收不良而變得營養(yǎng)不良，這些都是導致肌肉質量消耗的因素。肌肉質量消耗導致的低肌肉力量或低身體表現(xiàn)，被認為是慢性肝病營養(yǎng)損傷的“核心”[3-4]。 2019年，歐洲老年人肌肉減少癥工作組更新該定義，并確定低肌肉量是不良結果的有力預測因子。但是由于缺乏有效手段及統(tǒng)一標準，低肌肉量對于營養(yǎng)狀態(tài)的評估尚不成熟。

近年來，肌肉減少癥常用于營養(yǎng)不良的表述中，一般使用不受活動影響的腹部CT第三腰椎(L3)作為截取圖像平面，最終骨骼肌面積取其測量結果平均值(圖1)。包含幾個肌肉群：腰肌、椎旁肌(脊柱豎直肌和腰方肌)和腹壁肌(腹橫肌、外斜肌和內斜肌和腹直肌)。其單位閾值為29～150 HU，將其面積以身高進行量化，并表示為cm2/m2，稱為骨骼肌指數(SMI)[3-4]。一般將肌肉減少癥定義為測量結果低于同族群同性別青年人平均值的2個標準差及以上，同樣的截止值不能統(tǒng)一應用，因為肌肉質量因年齡、性別、BMI和種族而異。

圖1 圖中紅色區(qū)域為腹部CT第三腰椎平面圖像肌肉，包括腰肌、椎旁肌(脊柱豎直肌和腰方肌)和腹壁肌(腹橫肌、外斜肌和內斜肌和腹直肌)

目前應用較多的是來自一項基于等待行肝移植術患者的數據，將男性SMI<50 cm2/m2、女性SMI<39 cm2/m2定義為肌量減少，可判定為營養(yǎng)不良[4-6]。但該數據來源于歐美人群，其人群肌肉量明顯大于亞洲人群。國內一項研究發(fā)現(xiàn)ACLF患者中男性平均SMI值為40.3 cm2/m2，而女性為33.9 cm2/m2[7]。同為亞洲人群的日本學者[8]將65歲以下的肝病患者中肌量減少定義為男性患者SMI<42 cm2/m2，女性患者SMI<38 cm2/m2，與該研究人群的平均SMI水平基本相近。盡管關于肝病患者中肌量減少的研究眾多，但目前仍沒有統(tǒng)一用于診斷肌少癥的SMI臨界點標準，現(xiàn)有參考標準的準確性和可重復性有待進一步驗證或修訂。

在一項677例成人肝硬化患者營養(yǎng)狀況評估的研究中，L3平面的肌肉、脂肪組織區(qū)域與全身肌肉(R2=0.855、P<0.01)和脂肪組織質量(R2=0.927、P<0.001)的相關性最好，進一步驗證了以L3作為肌量評估平面的可取性。其中131例頑固性腹水男性患者的SMI，在調正MELD和血清鈉后，與死亡率獨立相關(P=0.02)[3]。盡管這項研究是北美最大的身體組成分析研究，其肝硬化患者的數據顯示肌肉及脂肪分布與生存率之間存在關聯(lián)，但回顧性研究無法評估患者的代謝特征及肌肉功能，并且因其地區(qū)局限性無法推廣至其他地區(qū)，需要對肝硬化患者進行多地區(qū)、更大樣本量的前瞻性研究來驗證該結果。

在關于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一項大樣本縱向隊列研究中也得到了類似結果，在SMI較高組的受試者中，NAFLD的累積發(fā)生率明顯低于最低組(P<0.001)。其中將接受了四次及以上隨訪健康檢查的15 567名受訪者的SMI與接受1年以上隨訪的10 534名基線無NAFLD受訪者的SMI對比分析后發(fā)現(xiàn)，SMI的增長與NAFLD的發(fā)生率呈明顯負相關(P<0.001)。在2 943例基線NAFLD患者中，高SMI組的肝病緩解率明顯高于低SMI組(P=0.002)[9]。不足的是，診斷NAFLD的金標準是肝活檢，而該研究使用HSI(The Hepatic Steatosis Index，肝脂肪變性指數)來定義NAFLD，不過近年的一些研究通過肝臟MRS等方法在多民族樣本中驗證了HSI評分的可靠性[10]。

更有研究表明，SMI指標可以獨立預測病死率，尤其在終末期肝病模型( MELD) 評分<15的患者中[11]。因此，Kaido等[12]學者建議在具有病死率預測功能的Child-Pugh分級或MELD評分模型中增加SMI作為預后參數，以完善活體肝移植患者的死亡預測模型。相較而言，“MELD-SMI”評分比單純MELD評分在短期病死率的預測上具有更高的準確性[13]。然而，肌量減少與肝功能受損程度間是否具有相關性仍有待進一步驗證[14]。

二、內臟和皮下脂肪組織面積比(VSR)

多項研究提示，身體成分及脂肪分布與慢性肝病預后之間密切相關，慢性肝病可以導致肌量下降和脂肪積累[15-17]。骨骼肌指數與脂肪指數之間存在明顯負相關，脂肪組織的積累可能與肌骨變性有關，可導致肌肉密度降低，形成營養(yǎng)不良狀態(tài)[18]。其中，脂肪指數在肝病患者的營養(yǎng)狀態(tài)評估中存在重要意義，以患者腹部CT第三腰椎(L3)作為截取平面，確定皮下脂肪及內臟脂肪面積，以身高量化指標，可以得到皮下脂肪組織指數(SATI)、內臟脂肪組織指數(VATI)。皮下脂肪組織單位閾值190～30 HU，內臟脂肪組織單位閾值為150～50 HU(圖2)[19-21]。

圖2 圖中黃色區(qū)域內臟脂肪，紫色區(qū)域為皮下脂肪

高內臟脂肪組織與多種代謝紊亂相關，脂肪組織的積累增加促炎脂肪因子并降低抗炎脂肪因子脂聯(lián)素的水平。此外，內臟脂肪過多抑制了胰島素反應性游離脂肪酸的釋放，內臟脂肪中釋放出的游離脂肪酸和脂肪因子通過門靜脈直接流入肝臟時，肝臟會受到這些變化的顯著影響，容易誘發(fā)包括肝膽在內的不同類型的惡性腫瘤[18]。健康人群中，高內臟脂肪受訪者更易發(fā)生NAFLD[22]。而皮下脂肪顯性肥胖則可能是一種“代謝健康”的狀態(tài)[15]。

Ebadi等[3]在一項肝硬化患者的研究中，通過隨訪221例肝硬化女性患者得到低SATI(<60 cm2/m2)患者的6個月、1年、2年和5年的生存率為71%、64%、52%和36%，而高SATI的女性為84%、78%、70%和61%，統(tǒng)計分析得出，SATI<60 cm2/m2時與死亡率獨立相關。除此之外研究者還發(fā)現(xiàn)，低SATI肝硬化患者的肝衰竭相關死亡率明顯高于高SATI患者。然而，一組肝癌患者的數據分析表明，盡管VSR與其死亡率明顯相關，但并沒有發(fā)現(xiàn)BMI、VATI和SATI與死亡率的相關性[23]。皮下及內臟脂肪的分布是否因肝病種類不同而對患者預后產生不同影響，還需進一步針對不同肝臟病變更大樣本的研究。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，VSR值不僅影響肝病患者預后，更與肝移植術中風險相關，高VSR值是肝移植術中失血過多的獨立預測因子 (P<0.001)，與術后預后不良高度相關[24]。積極的圍手術期康復和營養(yǎng)治療可能會降低與高VSR相關的高失血風險，此猜想還需更多的前瞻性研究來進行驗證。

三、腰肌橫向厚度指數(TPTI)

腰肌橫向厚度指數是經臍平面測量患者腹部CT影像中右腰肌的橫向直徑(TDPM)及腰肌軸徑(ADPM)，右腰肌橫向直徑與身高之比為腰肌橫向厚度指數(TPTI)(圖3)。

圖3 圖中橫向線及縱向線分別為右腰肌的橫向直徑(TDPM)及腰肌軸徑(ADPM)

在一項173例等待肝移植肝硬化患者的回顧性研究中，因肝硬化病情惡化而從移植等待名單中除名的患者被視為死亡。根據用ROC曲線預測死亡發(fā)生的最佳截止值，將TPTI ≥ 15.2 mm/m定義為正常肌肉質量，TPTI < 15.2 mm/m定義為肌肉質量損失。其中33%的患者被評定為低肌肉質量組，死亡率為14%，正常肌肉質量組死亡率在4%。低肌肉質量為等待肝移植肝硬化患者死亡率的獨立預測因子，TPTI每增加1 mm/m，死亡風險降低13%，預測死亡率的最佳TPTI臨界值為15.22 mm/m(AUC=0.66)，仍需更大樣本的研究以驗證TPTI或其他肌肉質量指數的最佳臨界值，尤其與肝病預后相關的指數最佳臨界值。該研究證實了腹部CT掃描評估肌肉質量是評估等待肝移植的肝硬化患者死亡率的準確方法，但其回顧性和單中心設計暴露了偏倚風險，在分析L3平面CT圖像時缺乏精確性。研究者未探討低TPTI增加死亡率的機制，考慮死亡率的增加是由于與蛋白質儲備減少相關的免疫反應缺陷所致[25]。

針對該指標的研究在國內也逐漸興起，一組來自天津市第三中心醫(yī)院的數據表明，肝硬化患者TPTI值與NRS 2002評分呈負相關，TPTI值越高，肝硬化患者發(fā)生營養(yǎng)風險的可能性越低，在有營養(yǎng)風險組中肝細胞癌患者TPTI值顯著低于無營養(yǎng)風險組[26]。這是國內首項探索腰肌橫向厚度指數與肝病患者營養(yǎng)風險之間聯(lián)系的臨床研究，為臨床工作中評估患者營養(yǎng)風險打開了新思路。

今后的研究應著重于確定TPTI和MELD評分等多種預測因素的聯(lián)合應用是否能提高肝移植術后死亡率的預測準確性，并確定各個指標預測死亡率的最佳臨界值。

四、整體脫脂質量(FFM)

以往對于患者營養(yǎng)狀態(tài)篩查多用體質指數(BMI)，但對于大部分肝病患者來說，失代償期肝硬化及肝衰竭時常出現(xiàn)腹水及水腫，導致BMI的評估效果并不準確，所以肌肉的消耗及體內脂肪的積累是更加明顯的身體成分變化。CT掃描利用不同的組織特異性衰減值和閾值來辨別不同身體組織，脂肪、骨骼肌、骨骼、水和空氣都能明確區(qū)分，很好地避免了腹水及水腫帶來的測量偏差。

整體脫脂質量(kg)=0.30×(CT檢查L3的骨骼肌[cm2])+6.06，是基于L3平面骨骼肌面積的計算指數[27]。在臨床上，整體脫脂質量評價結合了肥胖和貧瘦體質量的健康風險，經該指標量化而定義的肥胖，包含著更多包括感染、肝衰竭、腎衰竭在內的死亡風險。

研究者對于116例肝移植行TIPS術患者進行術前、術后整體脫脂質量(FFM)評估，以3年生存期作為終點。3/4的術后FFM減低患者在隨訪中死亡，而11例TIPS術后FFM增加的患者中只有1例死亡(P<0.05)。對15例患者隨訪評估了TIPS術前后的FFM變化后發(fā)現(xiàn)，TIPS術后的FFM與術前相比顯著增加(P<0.05)，考慮TIPS術可改善肝功能，恢復部分身體正常代謝，從而減少肝病相關營養(yǎng)不良。該研究表明，相較于BMI來說，整體脫脂質量(FFM)是一個更好的評價指標，并首次發(fā)現(xiàn)TIPS術后肌量減少狀態(tài)的持續(xù)存在不僅減弱了TIPS術的臨床療效，還增加了失代償期肝硬化患者發(fā)生ACLF和死亡的風險[27]。但該研究的回顧性分析仍存在一些局限性，并缺少健康人群對照組來降低誤差。

五、其他

肝病患者的營養(yǎng)狀態(tài)評估是近些年的研究熱點，確定準確、簡便的篩查及評估指標一直是研究的重中之重。但仍有一些評估指標未在臨床上進行大規(guī)模試驗，如肌肉CT值，慢性肝病患者的肝臟代謝合成能力下降，骨骼肌質量減少、功能減退，常表現(xiàn)為肌肉纖維減少、萎縮及脂肪、結締組織浸潤。在CT圖像上獲取各塊肌肉CT值，從而評估患者營養(yǎng)狀態(tài)，將肌肉在CT上的改變程度和范圍分為5級。0級:CT值40～60 HU；Ⅰ級:CT值15～39 HU；Ⅱ級:CT值-15～15 HU；Ⅲ級:CT值達-16～-45HU。Ⅳ級:CT值最低達-90 HU[28]?？蛇M行肌電圖檢測以排除肌源性損害或神經源性損害導致的肌肉萎縮, 在臨床上廣為應用, 但肌電圖為創(chuàng)傷性檢查, 不易為患者接受。

綜上，營養(yǎng)不良與肝病的發(fā)生、發(fā)展和預后均存在顯著相關性。治療過程中給予患者適合的營養(yǎng)支持及適量的體育鍛煉能提高患者的生存率，改善患者的生存質量。雖然慢性肝病營養(yǎng)問題引起了國內外學者注意，但對其營養(yǎng)不良的本質問題尚認識不夠，缺乏營養(yǎng)狀態(tài)的評估手段、診斷及分級標準。可能存在以下兩方面原因：一是缺乏大數據、高質量的慢性肝病營養(yǎng)評估的循證醫(yī)學及臨床研究來確定評估的手段及分級標準；二是臨床上大部分干預重點仍在患者肝功能及生化指標上，無法適時地給予患者個性化營養(yǎng)支持治療。將CT作為慢性肝病患者營養(yǎng)評估手段，不會增加額外的輻射劑量及檢查費用，其臨床應用具有明顯優(yōu)勢。但是，基于CT的骨骼肌參數會因患者和截取平面而不同，需要更多的研究以明確診斷相關問題。隨著臨床研究的進一步深入，CT對慢性肝病患者營養(yǎng)不良的評估將有更廣闊的應用前景。