莫瑞東 章正蘭 殷榮坤 周艷梅 王月 尹朋博 張辰溪 付豪爽 錢聰 項曉剛 謝青

近年來，肥胖及胰島素抵抗、糖尿病、高血壓和血脂異常發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年上升[1]。有相當一部分失代償性肝硬化及慢加急性肝衰竭(ACLF)患者合并有肥胖等其他代謝綜合征。ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上由急性打擊事件引起的急性肝功能衰竭，有較高的短期死亡率[2]。在肝硬化患者中，當合并有腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、明顯黃疸提示進入失代償階段[3]。在Berzigotti等[4]的研究中，肥胖是代償期肝硬化進展為失代償期肝硬化一個重要預(yù)測因子。同時，有研究表明肥胖與終末期肝病患者感染發(fā)生獨立相關(guān)[5]。在韓國的一項研究中，代謝危險因素與HCC/非HCC腫瘤發(fā)生和慢性HBV感染患者的全因死亡率明顯相關(guān)[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，代謝危險因素可增加酒精相關(guān)ACLF患者的嚴重程度和短期死亡率[7]。本研究旨在探討肥胖對HBV相關(guān)ACLF和失代償性肝硬化患者的嚴重程度和短期死亡率的影響。

資料與方法

一、研究對象

收集2015年7月至2020年7月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院收治的HBV相關(guān)ACLF或失代償性肝硬化患者。ACLF患者的診斷參考亞太肝病學(xué)會的共識建議[2]，在已知或未知的慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝損傷，表現(xiàn)為黃疸和/或凝血功能障礙，4周內(nèi)合并腹水和/或腦病?；€時患者影像學(xué)(B超或CT、MR)診斷為肝硬化，當合并肝腎綜合征(HRS)、肝性腦病(HE)、胃食管靜脈曲張出血(GEVB)、腹水、細菌感染或黃疸(總膽紅素>5 mg/dL)或這些因素的任何組合均可診斷肝硬化失代償[3,8]。腹水的分級(超聲示：腹水深度 <3 cm 腹水1級；3-10 cm, 腹水2級；≥10 cm，腹水3級)參考肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥中國治療指南[9]。排除標準：非HBV誘導(dǎo)的慢性肝病、藥物性肝損傷、合并未治愈的惡性腫瘤、自身免疫性肝病或入院前6個月內(nèi)接受類固醇治療的患者將不納入本研究。共入組患者378例，包括HBV-ACLF患者93例，失代償性肝硬化患者285例。統(tǒng)計住院期間患者臨床轉(zhuǎn)歸，出院后通過電話隨訪患者90/180 d的預(yù)后。本研究方案符合赫爾辛基宣言，經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院人類倫理委員會批準。本研究為回顧性，豁免了患者知情同意。

統(tǒng)計基線時體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血壓、糖尿病、高血壓史(HTN)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、基線時血清空腹血糖、血脂水平或服用降糖藥、降壓藥或降脂藥史。在亞太地區(qū)，超重或肥胖的BMI臨界值分別為23～24.9 kg/m2和≥ 25 kg/m2[10]。根據(jù)BMI高低，將肥胖患者分為兩個亞組，I組：25 ≤ BMI < 30和II組：BMI ≥ 30。

二、統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)分析使用GraphPad Prism v6.0和SPSS v26。連續(xù)變量用平均值±標準差或中位數(shù)(四分位間距)表示。分類變量用頻率(百分比)表示。根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型變量之間的差異比較采用Student’st檢驗或Mann-Whitney檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法log-rank檢驗。采用cox回歸進行多因素生存分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般情況及合并代謝危險因素患者比例

本研究共納入93例ACLF患者和285例失代償性肝硬化患者。在整個研究隊列中，25 ≤ BMI < 30(I組)的有111例，BMI ≥ 30(II組)有35例，非肥胖患者232例。如表1所示，通過組間的臨床參數(shù)比較，三個亞組間白細胞計數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，肥胖I組患者白細胞計數(shù)明顯高于非肥胖患者(非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II組， 4.5±2.9 vs 5.3±3.0 vs 5.2±2.5，F(xiàn)=3.14,P=0.04,見表1)。同時分析了代謝危險因素的比例，發(fā)現(xiàn)II組肥胖患者脂肪肝的比例明顯高于非肥胖患者(14.3% vs 3.4%，χ2=7.53,P=0.023)。

表1 入組患者的基線資料

二、 肥胖與并發(fā)癥的發(fā)生率或肝臟疾病的嚴重程度的相關(guān)性

我們進一步比較肥胖I和II組和非肥胖組ACLF和失代償性肝硬化患者的并發(fā)癥發(fā)生率。發(fā)現(xiàn)肥胖I和II組和非肥胖組之間感染發(fā)生率有明顯差異，與非肥胖組相比，I組肥胖組的感染率明顯高于非肥胖組(非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II組，30.6% vs 44.1% vs 40.0%，χ2=6.37，P=0.042)。進一步分析發(fā)現(xiàn)三組間肝性腦病 (Ⅲ～Ⅳ期)發(fā)生率有明顯差異，肥胖I和II組肝性腦病發(fā)生率均顯著高于非肥胖組(非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II組，1.7% vs 12.6% vs 20.0%，χ2=25.6，P< 0.001)。其他并發(fā)癥(腹水、肝腎綜合征或上消化道出血)的發(fā)生率在各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

I組、II組及非肥胖組三組的MELD評分有明顯差異，兩組肥胖組評分均高于對照組(非肥胖組)(非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II組，15.8±6.1 vs 17.1±6.8 vs 18.3±7.7，χ2=3.16，P=0.044)。II組肥胖患者的90或180 d死亡概率明顯高于無肥胖組(非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II 90 d死亡率，8.1% vs 14.4% vs 22.9%，χ2=7.93，P=0.019；非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II 180 d死亡率，10.3% vs 16.2% vs 25.7%；χ2=7.15，P=0.028, 見表1)。為進一步探討腹水可能對BMI的影響，發(fā)現(xiàn)腹水分級分布在肥胖組與非肥胖組之間無明顯差異(χ2=4.88，P=0.18)，按腹水分級分層的各亞組間BMI也無明顯差異(F=0.68，P=0.57, 見表2)。

表2 肥胖組和非肥胖組腹水的分布情況比較

三、根據(jù)90 d預(yù)后分組進一步分析兩組患者臨床資料和代謝因素情況

如表3所示，與存活組相比，非存活組白細胞計數(shù)(7.3×109/L vs 4.5×109/L,t=6.20,P<0.0001)、TBil (388.3 μmol/L vs 49.7 μmol/L, U= 2035,P< 0.0001)和INR (2.1 vs 1.4,t=12.83,P<0.0001)、ALT (105.0 IU/L vs 139.0 IU/L,U=5078,P=0.0015)和AST (139.0 IU/L vs 68.0 IU/L,U=4082,P<0.0001)以及MELD評分(t=12.51,P< 0.0001)均顯著升高，而血清鈉濃度較低(t=5.93,P< 0.0001)。通過比較兩組間并發(fā)癥的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)非存活組HRS (χ2= 69.69,P<0.0001)、HE (Ⅲ-Ⅳ) (χ2=24.087,P<0.0001)和感染(χ2=21.70,P<0.0001)等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于存活組(表3)。同時進一步比較不同預(yù)后分組患者中合并不同代謝危險因素的比例，發(fā)現(xiàn)非存活組肥胖比例較高(χ2=6.05,P=0.014)，而其他代謝因素分布未見明顯差異。

表3 不同預(yù)后分組的患者臨床信息及代謝危險因素比較

三、肥胖與ACLF和失代償性肝硬化患者預(yù)后的相關(guān)性

納入肥胖、血脂異常、年齡、性別、HBV DNA、MELD評分等多因素進行生存分析，上述這些因素已被證實與ACLF或失代償性肝硬化患者的預(yù)后相關(guān)。MELD評分> 18與90 d死亡率率顯著相關(guān)(HR 17.45, 95%CI 7.24～42.08,P< 0.001)， MELD評分> 18、肥胖和年齡與180 d死亡率率顯著相關(guān)(HR10.99, 95%CI5.75～21.03,P<0.001;HR1.99, 95%CI1.12～3.52,P=0.019;HR1.92, 95%CI1.08～3.40,P= 0.026，見表4)。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，在單獨或合并兩種代謝危險因素(肥胖、糖尿病和糖耐量異常、高血壓或血脂異常)的亞組中，肥胖組的90和180 d生存率均低于無代謝危險因素組 (χ2=3.82,P=0.051；χ2= 3.41,P= 0.065)。將研究隊列依據(jù)肥胖因素分兩組，隨訪發(fā)現(xiàn)肥胖組90和180 d的生存概率明顯低于非肥胖組(χ2=6.17,P=0.013;χ2=5.16,P=0.023)。見圖1。

表4 Cox回歸多因素分析90及180 d死亡率的危險因素

Obesity：肥胖；T2DM：糖尿??；HTN：高血壓；Dyslipidemia：血脂異常(高脂血癥)；risk factors：代謝相關(guān)危險因素

為進一步探討肥胖程度對短期預(yù)后的影響，我們將患者進行亞組分析，分為無肥胖組、肥胖I組(25 ≤ BMI < 30)和肥胖II組(BMI ≥ 30)。如圖2所示，三組之間90和180 d的生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=7.92,P=0.019;χ2=6.91,P=0.032)， 肥胖II組的生存率最低(圖2 A, B)。

圖2 根據(jù)肥胖程度進行分層分析，比較非肥胖組、肥胖I組合肥胖II組生存率。

討 論

本研究表明，肥胖是影響HBV-ACLF患者和失代償性肝硬化患者病情嚴重程度和短期預(yù)后的一個較顯著危險因素。本研究肥胖是根據(jù)BMI來定義的，這可能會受到患者腹水的影響。通過比較肥胖患者與非肥胖患者腹水分級分布比例，兩者無顯著差異，不同腹水分級患者BMI具有可比性?；诖宋覀冋J為腹水對BMI的影響不大。最近，Duseja等[7]發(fā)現(xiàn)超重/肥胖增加了酒精相關(guān)ACLF的短期死亡率，血脂異常增加了酒精性相關(guān)ACLF的嚴重程度。在我們的研究中，未發(fā)現(xiàn)血脂異常(高脂血癥)對HBV相關(guān)ACLF患者的嚴重程度和預(yù)后有不利影響。推測本研究納入的ACLF血脂異?；颊呃龜?shù)偏少，可能對統(tǒng)計效力有一定的影響。一項研究表明，HDL和載脂蛋白A1可作為預(yù)測慢性肝衰竭患者疾病進展和生存的生物標志物[11]。推測脂代謝產(chǎn)物可能對肝衰竭預(yù)后有較大的預(yù)測價值，本課題組后續(xù)將深入探討脂代謝相關(guān)的生物標志物對HBV-ACLF的預(yù)后價值。

Lee等[6]發(fā)現(xiàn)，代謝危險因素與慢性乙型肝炎患者的癌癥風險和全因死亡率呈正相關(guān)。新近，侯金林團隊研究也發(fā)現(xiàn)接受抗病毒治療的CHB患者中，合并中心性肥胖與HCC風險增加有明顯相關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是HBV相關(guān)肝硬化失代償和ACLF的短期預(yù)后的危險因素，提示肥胖可能在慢性乙型肝炎病情進展和臨床轉(zhuǎn)歸中均發(fā)揮不利影響。

Fischer等[13]研究表明，糖尿病增加了大范圍肝切除患者術(shù)后并發(fā)癥的風險，但不會增加患者的死亡率。但在本研究中，根據(jù)肥胖以外的代謝風險因素分層的亞組之間，90或180 d的生存概率沒有顯著差異。推測這些代謝危險因素可能對ACLF和失代償性肝硬化患者的長期結(jié)局 (1年及以上)有顯著影響，在后續(xù)研究中將進一步探討代謝因素對患者長期預(yù)后的影響。同樣地，有較多研究支持肥胖患者發(fā)生肝硬化失代償或慢加性肝衰竭風險較高，如Ren等的meta分析研究表明，代謝綜合征合并乙型肝炎發(fā)生肝癌、急性肝衰竭等肝臟相關(guān)事件的風險更高[14]。肥胖對肝硬化患者進展至臨床失代償階段的病程中可能發(fā)揮促進作用[4]。本研究還發(fā)現(xiàn)，ACLF和失代償性肝硬化患者的肥胖與感染獨立相關(guān)，這與之前在終末期肝病患者的研究結(jié)果相一致[5]。肥胖與ACLF疾病進展的具體機制尚不清楚，一項研究表明，脂肪細胞表達促炎細胞因子/趨化因子誘導(dǎo)炎癥[15]，炎癥細胞因子的改變可能對ACLF和失代償性肝硬化的疾病啟動和發(fā)展產(chǎn)生影響。同樣，有研究表明，嚴重/病態(tài)肥胖與ACLF獨立發(fā)展相關(guān)[16]。肝硬化中ACLF的發(fā)生與全身炎癥有關(guān)[17]。肥胖患者的炎癥細胞因子水平高于非肥胖患者，由于肥胖患者中炎癥細胞因子蓄積量更大，這更容易發(fā)生急性失代償和ACLF[18]。未來還需要前瞻性的多中心大樣本研究進一步證實。

綜上所述，肥胖是HBV-ACLF和失代償性肝硬化患者死亡的一個危險因素。盡管如此我們還是審慎地推斷在肝硬化階段通過節(jié)食減肥可以改善肥胖肝硬化患者的預(yù)后。考慮節(jié)食減肥可能會影響熱量和蛋白質(zhì)的攝入，甚至增加此類患者營養(yǎng)不良的風險，未來還需要前瞻性和隨機對照試驗進一步闡明體質(zhì)量管理對合并肥胖的乙型肝炎肝硬化或ACLF患者的預(yù)后。