徐玲，王方芳，馮新恒，張媛，唐熠達

強直性肌營養(yǎng)不良是一類罕見的由核苷酸序列不穩(wěn)定擴增導致的常染色體顯性遺傳性疾病，其患病率約為12/100 000[1]，多以神經(jīng)肌肉受累為主，可表現(xiàn)為肌強直、肌無力、肌萎縮，同時也可累及多系統(tǒng)導致退行性變，常見的有心臟、呼吸、內(nèi)分泌、眼、消化系統(tǒng)等[2]。強直性肌營養(yǎng)不良常因個體臨床表現(xiàn)和癥狀輕重程度的極大差異，給臨床診斷造成了困難，但隨著肌肉活體組織檢查技術的推廣及基因檢測技術的改進，通過肌電圖、病理及基因等輔助檢查，診斷率在逐漸提升。但對該類疾病臨床表現(xiàn)的認知和標準化的診斷思路依然是臨床醫(yī)生的重要課題[1]。

心臟受累在該疾病中較為常見，以年輕患者為主，多表現(xiàn)為心律失常及傳導系統(tǒng)阻滯[3]，也是該類患者猝死的主要原因[4-8]，但鑒于患者多就診于神經(jīng)內(nèi)科，心臟受累易被忽視。本研究回顧了北京大學第三醫(yī)院2012 年至2019 年診斷6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者心臟受累的情況，并結合文獻報道如下。

1 資料與方法

研究對象：選取北京大學第三醫(yī)院自2012 年1月至2019 年1 月收治的6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者（依據(jù)患者入院時間，分別描述為病例1 至病例6），均符合強直性肌營養(yǎng)不良診斷標準[1,9]。

輔助檢查：（1）心電圖及24 小時動態(tài)心電圖；（2）超聲心動圖；（3）肌酸激酶的檢測；（4）肌電圖檢查；（5）常規(guī)染色、免疫組化染色、電鏡檢查等。

統(tǒng)計學方法：所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0 版本進行分析處理。對所有數(shù)據(jù)進行描述性分析，鑒于本研究樣本量小于50，計量資料采用Shapiro-Wilk 進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示。

2 結果

2.1 6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者的主要臨床癥狀

6 例患者中男性1 例，女性5 例，中位年齡50.5（33.8，56.5）歲，中位病程為9.0（5.0，13.5）年。6 例患者均為隱匿性起病，慢性病程。其中3 例有可疑肌病家族史，均無猝死相關病史及家族史。

主要臨床癥狀：6 例患者中，4 例首發(fā)癥狀表現(xiàn)為進行性四肢無力，1 例腰部無力伴行走困難，1 例下肢無力；主要體征表現(xiàn)均有肢體肌力下降，其中遠端重于近端者3 例，近端、遠端相似者3 例，伴呼吸肌受累者1 例。5 例肌肉萎縮患者中3 例可見典型“斧頭面”表現(xiàn)，4 例累及四肢肌肉，3 例累及雙側咬肌、顳肌，1 例累及雙側胸鎖乳突肌。其他系統(tǒng)受累方面：4 例出現(xiàn)白內(nèi)障，4 例出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)受累，以糖耐量異常、結節(jié)性甲狀腺腫、脫發(fā)為主要表現(xiàn)；3 例出現(xiàn)消化系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為便秘、膽囊結石。

心臟基礎疾?。? 例患者中有1 例（病例5）既往有高血壓、陳舊性心肌梗死、陣發(fā)性心房顫動病史。臨床表現(xiàn)方面：6 例患者中有2 例（病例1、病例6）間斷性心悸伴頭暈。

2.2 輔助檢查方面

6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者心電圖及24 小時動態(tài)心電圖檢測結果（表1）：6 例患者均完成心電圖檢查，其中2 例存在傳導阻滯（病例1：一度房室傳導阻滯，左前分支傳導阻滯；病例6：室內(nèi)傳導阻滯），平均PR 間期為181.3 ms，校正QT 間期為428.3 ms，其中1 例（病例1）PR 間期延長，2 例（病例4、病例6）校正后QT 間期大于450 ms。5 例患者行24 小時動態(tài)心電圖，提示1 例（病例4）存在快速性室上性心律失常；1 例（病例6）存在頻發(fā)室性早搏伴室性早搏二聯(lián)律、三聯(lián)律，該例患者因心悸、頭暈在院內(nèi)心電監(jiān)護顯示持續(xù)性室性心動過速，給予同步電復律后轉復為竇性心律伴頻發(fā)室性早搏，同時合并室內(nèi)傳導阻滯。

表1 6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者心電圖及24 小時動態(tài)心電圖檢測結果

6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者超聲心動圖結果（表2）：除病例3 外，其余5 例患者均完成超聲心動圖檢查。（1）心臟結構方面：1 例患者（病例5，既往合并心血管基礎疾?。┐嬖谧笮姆?、左心室增大，余心臟結構大致正常。（2）心臟功能方面：5 例患者左心室收縮功能均正常，其中3 例（病例1、病例4、病例5）伴舒張功能減退。而病例6 因快速性室性心律失常進一步行心肌核素檢查未見明顯缺血表現(xiàn)，但左心室近心尖、前側壁近心尖室壁運動稍減弱。

表2 6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者超聲心動圖檢查結果*

肌酸激酶檢測：6 例患者中3 例肌酸激酶升高，分別為病例1（485 U/L），病例2（191 U/L），病例6（678 U/L）。

肌電圖檢查：6 例患者均發(fā)現(xiàn)肌源性損害伴強直性放電。

肌肉活檢病理檢查：1 例患者（病例6）外院結果可見肌纖維萎縮、肥大及顯著核內(nèi)移表現(xiàn)；3 例患者（病例1～3）在我院行肌肉活檢，均可見肌纖維萎縮（圖1），2 例伴假性肥大，2 例伴核內(nèi)移。常規(guī)染色：還原型輔酶I 四唑氮還原酶（NADH-TR）染色提示2 例患者萎縮纖維以Ⅰ型纖維為主伴Ⅱ型纖維增生，另1 例患者Ⅰ、Ⅱ型纖維呈均勻性分布；過碘酸雪夫（PAS）染色可見1 例患者糖原成分輕度增高。電鏡檢查：1 例患者（病例1 ）可見核內(nèi)移表現(xiàn)，少數(shù)肌纖維肌漿內(nèi)可見線粒體輕度增多伴肌質(zhì)網(wǎng)輕度擴張，偶見肌膜下溶酶體增多；1 例患者（病例2）可見部分肌原纖維解離伴灶狀溶解破壞，肌膜下為著，偶見溶酶體增多，偶見核內(nèi)移；另1 例患者（病例3）見肌纖維內(nèi)肌質(zhì)網(wǎng)增多，偶見肌原纖維破壞，肌原纖維間及肌膜下糖原明顯增多，可見肌膜下少量溶酶體，間質(zhì)個別淋巴細胞浸潤。免疫組化染色：3 例患者Dys、Dys1、Dys2、Dys3、α-Sarcoglycan、Dysferlin 染色均顯示膜蛋白表達正常。

圖1 強直性肌營養(yǎng)不良患者肌肉病理表現(xiàn)

基因篩查：6 例患者中有1 例（病例4）行基因篩查，發(fā)現(xiàn)強直性肌營養(yǎng)不良蛋白激酶基因突變陽性，診斷為強直性肌營養(yǎng)不良1 型。

2.3 治療

6 例患者均予改善代謝，營養(yǎng)肌肉等對癥支持治療，癥狀改善后出院。

3 討論

2018 年心血管疾病死亡占我國城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，推算心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)約3.3 億[10]，因此對心血管疾病的關注和早期防治是我國健康管理的重中之重。神經(jīng)肌肉疾病累及心臟易被臨床忽視，其中強直性肌營養(yǎng)不良患者易合并心臟受累[3]，這可能與繼發(fā)脂質(zhì)浸潤、間質(zhì)纖維化、心肌肥厚相關[11-14]，心臟受累可發(fā)生在原發(fā)疾病的任一階段，且由于累及神經(jīng)肌肉導致活動量受限，多無明顯呼吸困難、胸悶、心悸等心臟相關主訴，所以定期的心臟篩查對于這類患者不可或缺。

根據(jù)受累基因的不同，強直性肌營養(yǎng)不良被分為1 型和2 型。心律失常及傳導系統(tǒng)阻滯是該類患者心臟受累的主要表現(xiàn)[2-3,6,12]，以PR 間期及校正后QT 間期延長最多見，提示存在傳導系統(tǒng)阻滯和心室復極異常。強直性肌營養(yǎng)不良1 型患者多表現(xiàn)為緩慢性心律失常，2 型則以快速性心律失常為主，但心房顫動多見于1 型患者[15]。上述異常的出現(xiàn)可能與傳導系統(tǒng)纖維脂肪浸潤、自主神經(jīng)功能異常、離子通道異常相關[16-19]。

對強直性肌營養(yǎng)不良患者進行有創(chuàng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)彌漫的傳導減慢，以H-V 間期延長為突出表現(xiàn)，而且隨著隨訪時間的延長顯著提升，提示心臟受累呈進行性發(fā)展[4-5]。而體表標準導聯(lián)心電圖正常與否與H-V 間期延長并不明確相關，故即使在體表心電圖正常的患者中行有創(chuàng)電生理檢查同樣有意義[4]。信號平均疊加心電圖（signal-averaged ECG，SAECG）是另一有效評價方式，研究發(fā)現(xiàn)部分強直性肌營養(yǎng)不良患者伴隨新發(fā)SA-ECG 異常，且其與H-V間期延長顯著相關[5]。

鑒于患者高猝死風險[3-4,6]，加強對強直性肌營養(yǎng)不良患者的心律評估至關重要。既往認為緩慢性心律失常是該類患者心原性猝死的主要原因[11]，但近年研究發(fā)現(xiàn)，異位節(jié)律也是該類患者發(fā)生猝死的獨立危險因素[6]，并日益多見，而對存在緩慢性心律失常或單純H-V 間期延長的患者預防性植入起搏器，亦無法杜絕猝死的發(fā)生，提示快速性心律失常也是該類患者猝死的重要原因[4]，但預防性植入心律轉復除顫器（ICD）是否使患者明確獲益尚無定論。

心臟影像學方面，該類患者超聲心動圖表現(xiàn)并不特異，結合既往研究[2,12]，與正常人群相比，強直性肌營養(yǎng)不良患者左心室射血分數(shù)無明顯差異，但左心室質(zhì)量指數(shù)有下降趨勢，且左心室致密化不全更常見，這可能與纖維脂肪浸潤相關，同時該類患者常表現(xiàn)舒張功能不全，考慮可能源于心肌退行性變及原發(fā)疾病導致肌肉松弛能力下降。至于心臟磁共振成像檢查，釓延遲現(xiàn)象可以提示該類患者心外膜下纖維化，且該處及鄰近心肌的細胞外容積明顯擴大[11,13]。故心臟磁共振成像可以敏銳地判斷早期纖維化，對疾病的早期診斷提供幫助。

定期全面的心臟篩查可以及早發(fā)現(xiàn)心臟結構及功能異常，治療方面除對癥支持外，主要集中于預防猝死，應對每一位患者進行植入心臟起搏器及ICD 的指征評估，近年有研究提示心房內(nèi)間隔巴赫曼束起搏較右心耳起搏可以顯著縮短心房電機械延遲，從而減少室上性心律失常風險[20]。但該類患者行器械治療明確指征及術式選擇仍有待進一步探究。

本研究報道的6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者中有4 例合并心臟異常，以心律失常及傳導阻滯為主要表現(xiàn)，與既往文獻報道相符，其中1 例患者（病例5）存在心臟結構異常及舒張功能減退，回顧該患者病史，肌病病程約10 年，但心臟原發(fā)病方面高血壓20 余年，長期未規(guī)律監(jiān)測及控制，并分別于10 年前和4 年前出現(xiàn)心肌梗死，結合患者超聲心動圖表現(xiàn)，不除外上述異常與高血壓及陳舊性心肌梗死相關。遺憾的是6 例患者均未行電生理及心臟磁共振成像等檢查，限制了對其心臟受累情況的進一步評估及對相關病因的分析。其中1 例患者存在持續(xù)性室性心律失常，轉復后合并傳導系統(tǒng)阻滯，建議患者予ICD 治療但反復勸說無效。提示應加強對此類患者的健康宣教，除定期評估神經(jīng)肌肉疾病外，應予緊密的心臟隨訪，預防猝死的發(fā)生。

致謝：感謝北京大學第三醫(yī)院病理科鄭丹楓醫(yī)師、蘇靜醫(yī)師為本研究提供的肌肉病理檢查方面的支持

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突