吳寶石 范興懇 潘成蜂 陳尊將 陳 衛(wèi) 陳學(xué)秀

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬蒼南醫(yī)院急診科，浙江省溫州市 325800

脊髓性肌萎縮癥(Spinal muscular atrophy，SMA)是一種罕見的以脊髓前角細(xì)胞退化所致的進(jìn)行性肌肉無力和萎縮為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病，但卻是最常見的嬰幼兒致死性常染色體隱性遺傳病之一，活產(chǎn)嬰兒中為1/10 000～1/6 000。根據(jù)發(fā)病年齡和發(fā)病進(jìn)程將SMA分為5種類型：先天型SMA0、嬰兒型SMAⅠ、中間型SMAⅡ、少年型SMAⅢ和成年型SMAⅣ，2020年12月我院EICU收治了1例該疾病并發(fā)呼吸衰竭重癥患者，筆者將診治過程進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，23歲，因“乏力伴肌萎縮14年，咳嗽6d，氣促半天”于2020年12月30日由120送至我院急診?；颊?歲開始無明顯誘因下出現(xiàn)行走及爬樓梯乏力感，走路易跌倒，運(yùn)動(dòng)能力較同齡人差。無智力低下、無呼吸費(fèi)力、無肢體震顫、無肌肉松弛。父母未重視，未予診治。此后乏力逐漸加重，并出現(xiàn)肌肉萎縮，四肢乏力，活動(dòng)受限，下肢尤著，伴脊柱側(cè)凸畸形，未送患者至醫(yī)院診治?；颊?d前在家中出現(xiàn)咳嗽，無咳痰、發(fā)熱，其母予頭孢類抗生素及止咳糖漿等口服，咳嗽無好轉(zhuǎn)，半天前患者睡眠中突發(fā)氣促憋醒，醒后喘息氣促加重，伴咳嗽咳少許黃白痰，休息后未緩解，無畏寒發(fā)熱、無胸悶心悸，故送至我院就診。查體：體溫：36.5℃，呼吸：24～33次/min，心率：122～130次/min，血壓：100/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)，血氧飽和度：66%～72%；患者嗜睡，精神欠佳，體形消瘦；脊柱側(cè)凸畸形，右側(cè)胸廓縮?。凰闹∪馕s，關(guān)節(jié)攣縮畸形，下肢更為明顯，四肢肌張力減弱，腱反射減弱，雙手指肌力Ⅲ級(jí)，余肢體肌力0級(jí)。家族史：患者父母體健，其親弟20歲，有相似病史，曾于沈陽某醫(yī)院診斷為“肌萎縮”，無特殊治療，長(zhǎng)期在家臥床狀態(tài)，生活不能自理。

2 主要輔助檢查結(jié)果

入院時(shí)主要血生化檢測(cè)數(shù)值：血?dú)夥治觯簆H：7.03，PaCO2：159.00mmHg，PaO2：47.90mmHg，K+：5.00mmol/L，Na+：133.00mmol/L；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)：327U/L ，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)：245U/L；血常規(guī)：WBC：10.38×109/L；C反應(yīng)蛋白(CRP)：53.35mg/L；降鈣素原(PCT)：1.900ng/ml。胸部CT平掃提示：肺部感染、胸腔積液、肺不張、心包少量積液、右側(cè)胸廓縮小(圖1、圖2)。

3 診治過程

因儲(chǔ)氧面罩下持續(xù)低氧血癥無法改善，遂予氣管插管后擬“重癥肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭、肌萎縮待查”收住EICU。入院后先后予“頭孢哌酮針抗感染，氨溴索霧化化痰、腸內(nèi)營養(yǎng)、調(diào)節(jié)腸道菌群”等治療，同時(shí)予“中藥人參養(yǎng)榮湯加減和針灸”調(diào)節(jié)，病情趨穩(wěn)。但患者因呼吸肌萎縮出現(xiàn)呼吸機(jī)依賴，反復(fù)脫機(jī)試驗(yàn)效果不理想，住院20d嘗試性拔管失敗后行床旁經(jīng)皮氣管切開術(shù)，之后脫機(jī)均以失敗告終，但各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)持續(xù)正常。為患者計(jì)劃出院后可居家康復(fù)治療，讓患者父母在家中配置家用呼吸機(jī)，父母經(jīng)培訓(xùn)后會(huì)使用簡(jiǎn)易家用呼吸機(jī)及吸痰等操作，予經(jīng)氣切套管家用呼吸機(jī)輔助通氣維持狀態(tài)出院。其間完善基因檢測(cè)，檢測(cè)方法：MLPA技術(shù)及ARMS PCR，結(jié)果見表1。

表1 基因檢測(cè)結(jié)果

結(jié)果分析：基因檢測(cè)是確診SMA的主要標(biāo)準(zhǔn)，4種類型的SMA基因位點(diǎn)都在5q13.1，已經(jīng)證實(shí)該位點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN)和神經(jīng)元凋亡抑制蛋白基因(NAIP)為致病基因。人類基因組中含有2個(gè)高度同源的SMN基因，即SMN1和SMN2基因，SMN1基因是主要功能基因，約95%的SMA患者是由SMN1基因純合缺失導(dǎo)致，約3%的SMA患者為SMN1基因的點(diǎn)突變。SMN2基因被認(rèn)為是疾病修飾基因，SMN2在同一染色體上可有多份拷貝，攜有多份SMN2拷貝的患者病情常較輕。在約50%的Ⅰ型患者中也有NAIP基因大片段缺失，在Ⅱ型和Ⅲ型患者中約為6.5%和13%，而在輕型和正常表型的個(gè)體中也有NAIP基因缺失，因此NAIP基因缺失可能與疾病發(fā)生的嚴(yán)重情況相關(guān)。

該患者基因檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)SMN1基因突變類型為第7外顯子純合缺失(0拷貝)，SMN2 基因第7 號(hào)外顯子拷貝數(shù)為3、NAIP基因的拷貝數(shù)為1，故最終診斷SMA。而SMN2的多拷貝及NAIP的基因缺失則預(yù)示著疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后。

4 討論

SMA是指一組遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，其致病基因SMN1定位于染色體5q12全區(qū)，是第二常見的致死性常染色體隱性遺傳病[1]。SMN1基因突變導(dǎo)致SMN蛋白表達(dá)不足，從而使脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失(頸椎和腰椎部分更加明顯)，還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元突觸、神經(jīng)肌肉接頭的改變，最終造成神經(jīng)源性肌萎縮。其特征是脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行性病變，導(dǎo)致全身骨骼肌為主的對(duì)稱性肌萎縮，且近端肌肉更加虛弱(近端>遠(yuǎn)端)，肌無力及肌肉萎縮通常隨年齡增長(zhǎng)而進(jìn)行性加重[2-3]，并發(fā)營養(yǎng)不良、限制性肺病、脊柱側(cè)凸畸形、睡眠障礙等[4]。2018年5月11日國家衛(wèi)健委等5個(gè)部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，SMA便已收錄其中[5]。

本病例有家族史，少年時(shí)逐漸起病，病程14年，癥狀進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)脊柱側(cè)凸畸形，壓迫導(dǎo)致右側(cè)胸廓縮小，四肢肌肉萎縮(近端肌肉較遠(yuǎn)端明顯，下肢肌肉較上肢明顯)，雙手指肌力Ⅲ級(jí)，余肢體肌力0級(jí)[6]，基因檢測(cè)SMN1基因存在缺失突變，SMN2基因拷貝數(shù)為1，故明確診斷為SMA[7]。

治療上，可選Nusinersen(原名ASO10-27、ISIS-SMNRx，商品名Spinraza)，作為美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)2019年5月批準(zhǔn)上市的全球首個(gè)用于治療SMA的藥物，Spinraza通過鞘內(nèi)注射，分別在第0天、第14天、第28天、第63天給予12mg的負(fù)荷劑量，之后每4個(gè)月注射1次維持劑量[8-9]。目前研究顯示該藥僅能減輕殘疾負(fù)荷，并非治愈[10]，只有大約半數(shù)患者能穩(wěn)定病情、改善運(yùn)動(dòng)能力。且該藥價(jià)格非常昂貴，第一年的價(jià)格在750 000美元，后續(xù)治療費(fèi)用每年約為362 000美元，普通家庭基本難以承受，本病例患者亦因費(fèi)用問題，放棄病因上的嘗試治療。

SMA的證候隸屬中醫(yī)的痿證范疇，本病多為先天稟賦不足、臟腑精氣虧損所致，久痿虛極、脾肺腎精氣虛敗，病情危急。筆者擬人參養(yǎng)榮湯加減配合針灸治療，可能對(duì)延緩病情進(jìn)展及促進(jìn)患者的康復(fù)是有益處的。

回顧患者此次發(fā)病及診治經(jīng)過，患者因SMA肌萎縮長(zhǎng)期臥床在家，關(guān)節(jié)攣縮、脊柱側(cè)凸引起胸廓畸形，使誤吸風(fēng)險(xiǎn)增大，引起社區(qū)獲得性肺炎，病情進(jìn)展至呼吸衰竭，來院后予氣管插管，感染雖在較短時(shí)間內(nèi)控制，但終因呼吸肌萎縮的不可逆、持續(xù)性進(jìn)展導(dǎo)致呼吸機(jī)依賴，從而使患者生活質(zhì)量進(jìn)一步下降。筆者反思：一切醫(yī)療的最終目的不外乎延長(zhǎng)患者生存時(shí)間或提高患者生活質(zhì)量。雖然目前對(duì)SMA的救治仍以對(duì)癥治療為主，但筆者期待會(huì)有更好、更實(shí)在的藥物，使該病能被廣泛治療。運(yùn)用中醫(yī)藥針灸等治療本病是值得探索的方法之一，有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。同時(shí)運(yùn)用好現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)，造福更多家庭減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。