趙夢(mèng)堯 王櫻儒 郭景瑞 韓選明

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000)

小兒支氣管哮喘是由多種原因引起的小兒時(shí)期常見的肺系疾病，屬于公認(rèn)的一種頑癥，是慢性呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病[1]。此病同遺傳、環(huán)境、體質(zhì)等息息相關(guān)，小兒若遇理化因素、炎癥、過敏原等特殊刺激后[2-3]，會(huì)急性發(fā)作，呈現(xiàn)出急促的咳嗽、喘息、咳痰等癥狀，經(jīng)肺部聽診會(huì)出現(xiàn)典型哮鳴音[4]。通過病理研究發(fā)現(xiàn)，此病由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等數(shù)種細(xì)胞因子參與導(dǎo)致的氣道炎癥，若急性發(fā)作分泌大量細(xì)胞因子，氣道表現(xiàn)為高反應(yīng)性[5]?，F(xiàn)在，于哮喘發(fā)作期西醫(yī)治療以支氣管擴(kuò)張劑、激素為主，此方式能使氣道平滑肌舒張，同時(shí)可有效抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎，然而長(zhǎng)時(shí)間的使用激素會(huì)影響兒童健康成長(zhǎng)，且有較高的復(fù)發(fā)率及耐藥性[6]。中醫(yī)學(xué)將哮喘歸為“喘證”或“哮病”范疇，經(jīng)中醫(yī)藥治療療效顯著[7]。小青龍湯為哮喘治療的一個(gè)典型代表方，它來(lái)自于《傷寒論》，發(fā)揮溫化水飲、解表散寒的功效，于寒哮證中經(jīng)常使用[8-9]?；诖?，選取于我院治療的支氣管哮喘患兒130例為研究對(duì)象，觀察小青龍湯序貫六君子湯加味治療小兒支氣管哮喘的療效及對(duì)肺功能、Th17、Treg相關(guān)因子的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年4月—2021年2月于陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒童病院治療的支氣管哮喘患兒130例為研究對(duì)象，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與西醫(yī)支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[10]；②入院時(shí)伴有急性支氣管哮喘的發(fā)作癥狀，經(jīng)肺部聽診有粗濕啰音及哮鳴音，X線片顯示肺紋理增粗、紊亂等；③年齡介于2～10歲。中醫(yī)診斷均符合寒性哮喘臨床表現(xiàn)：氣喘，喉間哮鳴，咳嗽，胸悶，痰稀色白，泡沫多、易咳，噴嚏，鼻塞，流清涕，唇青，行寒肢冷，無(wú)汗，口不渴，小便清長(zhǎng)，大便溏薄，咽不紅，舌質(zhì)淡紅，苔薄白或白滑，脈浮緊，指紋紅。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心肝腎等嚴(yán)重疾??；②伴有支氣管擴(kuò)張；③藥物過敏患兒；④先天氣道發(fā)育不良；⑤序貫治療過程中出現(xiàn)肺脾氣虛以外證型的疾病者棄除出本研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為治療組與對(duì)照組，每組65例。對(duì)照組男31例，女34例；年齡2～9歲，平均(6.28±1.27)歲；病程3～7d，平均(4.15±0.79)d。治療組男33例，女32例；年齡2～10歲，平均(6.64±1.33)歲；病程3～8d，平均(4.27±0.82)d。兩組患者的基本資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對(duì)照組按照2016年版兒童支氣管哮喘診療指南，采用常規(guī)西藥治療，急性發(fā)作期應(yīng)用硫酸沙丁胺醇溶液(山東京衛(wèi)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113348)霧化吸入，<6歲劑量2.5 mg,>6歲5 mg，每4～6小時(shí)1次，直至哮喘發(fā)作緩解；聯(lián)合布地奈德溶液(瑞典阿斯利康公司生產(chǎn)，批號(hào)20090079)1 mg霧化吸入，每30分鐘1次，直至哮喘發(fā)作緩解。緩解期應(yīng)用布地奈德氣霧劑吸入診療(根據(jù)病情輕重程度制定劑量及每日吸入次數(shù))。

治療組在西醫(yī)診療基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)辨病辯證方法：符合寒性哮喘發(fā)作臨床表現(xiàn)，采用小青龍湯序貫六君子湯加味治療：(1)寒性哮喘急性發(fā)作期應(yīng)用小青龍湯加減：麻黃3 g，桂枝5 g，細(xì)辛4 g，五味子8 g，干姜5 g，半夏5 g，白芍8 g，炙甘草6 g。若患者風(fēng)寒重加防風(fēng)8 g；陽(yáng)虛內(nèi)寒加蒼耳子5 g，痰多粘膩加桔梗8 g，魚腥草8 g、金銀花8 g，口渴煩躁加生石膏10 g。(年齡2～6歲應(yīng)用以上劑量，6～10歲為以上劑量1.5倍)用水煎服，每日1劑，早晚2次溫服，連用3～5天；(2)哮喘緩解期中醫(yī)辨證為肺脾氣虛，應(yīng)用六君子湯加味：黃芪7 g，炒白術(shù)6 g，黨參6 g，陳皮8 g，茯苓9 g,法半夏4 g，枳殼6 g，炙甘草6 g，苦杏仁6 g組成(年齡2～6歲應(yīng)用以上劑量，6～10歲為以上劑量1.5倍)。用水煎服，每日1劑，早晚2次溫服。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 ①臨床控制為體征、癥狀全部不見，最大呼氣流量(peak expiratory flow,PEF)或者第1秒用力呼氣容積(forced expired volume in one second，F(xiàn)EV1)增加幅度超過35%；②顯效為體征、癥狀顯著好轉(zhuǎn)，PEF或FEV1增加幅度介于25%～34%，但是需要用支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素治療；③有效為體征、癥狀好轉(zhuǎn)，PEF或FEV1增加幅度介于15%～24%，需要用支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素治療；④無(wú)效為體征、癥狀沒有變化，甚至加重，PEF或FEV1增加幅度不足15%?？傆行?臨床控制率+顯效率+有效率。

1.3.2肺功能 選擇德國(guó)耶格肺功能儀檢測(cè)肺功能，主要有FEV1、FEV1/用力肺活量(farced vital capacity，F(xiàn)VC)、PEF。

1.3.3TH17細(xì)胞分析 刺激后取PBMC，用PBS洗滌多次，配置單細(xì)胞懸液100 μ L，10 μL抗CD4單抗加入上述懸液內(nèi)，4 ℃避光，之后染色30 min；通過PBS洗滌后，使用透膜劑，同時(shí)依據(jù)說明書嚴(yán)格操作，置入10 μL標(biāo)記過的IL-17A單抗，之后混勻，避光室溫孵育30 min，由PBS洗滌后置入溶液300 μL斡旋混勻，選擇上流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)；(4)Treg 細(xì)胞分析：刺激后取PBMC，用PBS洗滌多次，配置單細(xì)胞懸液100 μL，10μL抗CD25與CD4單抗加入上述懸液內(nèi)，4 ℃避光，之后染色30 min；通過PBS洗滌后，使用透膜劑，同時(shí)依據(jù)說明書嚴(yán)格操作，置入10 μL抗Foxp3單抗，之后混勻，避光室溫孵育30 min，由PBS洗滌后置入溶液300 μL斡旋混勻，選擇上流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為95.38%，明顯高于對(duì)照組的76.92%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n)

2.2兩組患者治療前后肺功能比較 治療前，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組的FEV1、FEV1/FVC、PEF明顯高于對(duì)照組，且兩組治療后的FEV1、FEV1/FVC、PEF水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不適癥狀發(fā)生率比較

2.3兩組患者Th17、Treg相關(guān)因子水平比較 治療組CD4+IL-17A+水平明顯低于對(duì)照組，CD4+CD25+Foxp3+水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者Th17、Treg相關(guān)因子水平比較

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為,哮喘病因?yàn)榉?、脾、腎功能不足，導(dǎo)致痰飲伏留于肺竅[3-11]，“喘有夙根”，病機(jī)多為陽(yáng)不足而寒飲伏肺。小兒為“稚陰稚陽(yáng)”之體，小兒肺系疾病 易感性多與體質(zhì)密切相關(guān)。經(jīng)臨床觀察小兒支氣 管哮喘多有畏寒、四肢不溫、自汗、晨起流清鼻涕等陽(yáng)虛征象，對(duì)冷熱氣溫變化特別敏感，易患感冒。主要與衛(wèi)氣不足、陽(yáng)氣虛弱，呼吸道防御功能低下有關(guān)[12]。

本病的治療，應(yīng)按發(fā)作期和緩解期分別施治，《丹溪心法·喘論》主張：未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急。哮喘發(fā)作期多屬邪實(shí)，應(yīng)當(dāng)攻邪以治其標(biāo)，并需辨其寒熱而施治。小青龍湯的功效是溫肺化飲、解表散寒，《傷寒論》記載“傷寒表不解，心下有水氣，干嘔，發(fā)熱而咳，或渴，或利，或噎，或小便不利，少腹?jié)M，或喘者，小青龍湯主之?！盵13]藥方中桂枝、麻黃相須為君，桂枝味辛甘，性溫，辛甘化陽(yáng)進(jìn)而助衛(wèi)，強(qiáng)盛衛(wèi)氣后抗邪，同時(shí)發(fā)揮通陽(yáng)化飲的功效，因此能使肺中飲邪溫化，麻黃味辛微苦，性溫，苦辛而溫，進(jìn)而發(fā)汗散寒解表邪，內(nèi)祛肺經(jīng)寒邪，同時(shí)麻黃可以使宣發(fā)肺氣而喘咳平。古書記載治療痰飲方法要以理氣化痰、溫陽(yáng)化飲為主[14]。所以選擇細(xì)辛、干姜為臣，溫肺化飲，可以輔助桂枝、麻黃解表祛邪[15-16]。但是脾肺本虛，素有痰飲，如果僅使用辛溫發(fā)散，會(huì)傷肺耗氣，所以使用芍藥和營(yíng)養(yǎng)血、五味子斂肺止咳，上述兩藥配伍辛散之品，一收一散，一方面可止咳平喘，另一方面也可預(yù)防多種藥物辛散溫燥太過。全方發(fā)揮溫化痰飲、解表散寒的作用。

緩解期患兒以肺脾氣虛痰盛型居多，六君子湯加味的基礎(chǔ)是六君子湯，改人參為黨參，同時(shí)增加枳殼、杏仁、黃芪[17]。黨參味甘甜，入肺脾兩經(jīng)，養(yǎng)血生津、健脾益肺；黃芪不僅可以發(fā)揮補(bǔ)氣健脾的作用，還可以針對(duì)哮喘容易遭遇外邪影響的特征發(fā)揮益衛(wèi)固表的作用，黃芪與黨參作為君藥有補(bǔ)氣健脾的作用。臣藥內(nèi)，白術(shù)與茯苓聯(lián)合能祛濕、健脾、益氣，增加法半夏可燥濕祛痰，陳皮能行氣、健脾、降逆化痰，一方面可由產(chǎn)生痰的根源上使脾臟的功能得到調(diào)理，另一方面使已經(jīng)形成的痰邪祛除，上述四味臣藥共同發(fā)揮燥濕化痰的作用，能消除哮喘“夙痰”的根源。枳殼可化痰破氣，杏仁可降斂肺氣，二者結(jié)合可使肺中之氣盡舒，氣順則痰消，最后使用甘草調(diào)和，補(bǔ)氣和中[18]。全方發(fā)揮燥濕化痰、補(bǔ)肺健脾的作用。

Treg與Th17細(xì)胞屬于近幾年發(fā)現(xiàn)的新型的免疫細(xì)胞，其調(diào)節(jié)、分化機(jī)制既相互獨(dú)立，又相互抑制，Th17的出現(xiàn)會(huì)對(duì)Treg的發(fā)育與分化產(chǎn)生抑制作用[19]。二者經(jīng)多種機(jī)制及途徑相互影響，參與調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)過程。Th17細(xì)胞中的ROR-γT屬于特異性的一個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子，在Th17細(xì)胞發(fā)育、分化、功能中占據(jù)主導(dǎo)地位，Treg細(xì)胞中的Foxp3屬于特異性較高的一個(gè)標(biāo)記，它能于轉(zhuǎn)錄水平上對(duì)Treg細(xì)胞的發(fā)育及分化進(jìn)行調(diào)控，二者都是于轉(zhuǎn)錄因子層面反映Treg、Th17細(xì)胞之表達(dá)[20]。于人體的正常狀態(tài)下，Treg及Th17細(xì)胞會(huì)維持動(dòng)態(tài)平衡，這對(duì)人體數(shù)種免疫反應(yīng)的正常進(jìn)行有利。Th17/Treg失衡會(huì)造成過度炎性反應(yīng)，進(jìn)而加快哮喘的發(fā)生、發(fā)展。本研究顯示，經(jīng)小青龍湯序貫六君子湯加味治療的患兒的Th17、Treg相關(guān)因子水平明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療的患兒。說明本方法可進(jìn)一步改善患兒的Th17、Treg相關(guān)因子水平，進(jìn)而抑制哮喘發(fā)展。

綜上所述，小青龍湯序貫六君子湯加味治療小兒支氣管哮喘療效顯著，能明顯改善肺功能及Th17、Treg相關(guān)因子水平，值得應(yīng)用推廣。